[发明专利]高水合化胞磷胆碱、方法和应用

说明书

相关申请

本发明要求于1997年12月24日申请的共同未决的临时申请60/068，733的优先权日的权益，该申请的全文在此并入作为参考。

1、发明领域

本发明涉及胞磷胆碱的新型制剂，该化合物也称为CDP-胆碱或者胞嘧啶二磷酸胆碱。具体而言，本发明公开了新型的、稳定的、高水合的、晶体形式的胞磷胆碱。还描述了制备该胞磷胆碱高水合物的方法，包括其稳定的药物形式和/或制剂。

2、发明背景

胞磷胆碱是式(Ⅰ)代表的化合物：胞磷胆碱是无定形的吸湿性粉末，具有治疗用途，例如作为脑保护剂或神经保护剂。具体而言，胞磷胆碱有益于缺血性中风、脑创伤、以及可能的神经变性疾病的患者。另外，胞磷胆碱用于治疗由颅创伤、出血、脑血栓以及动脉粥样硬化引发的脑疾病而产生的无意识(Secades JJ_CDP-胆碱：药理学和临床综述(CDP-choline：pharmacologicai and clinicalreview)。Methods Find Exp Clin Pharmacol 19995 Oct；17 Suppl B：2-54)。

对于药物应用，胞磷胆碱已配制成溶液剂，适用于非胃肠道给药，通常是静脉给药。但是，目前市售的固体形式的胞磷胆碱还有许多缺陷。市售形式的胞磷胆碱(或其盐，通常为胞磷胆碱钠)的水含量不超过5重量％(相对于胞磷胆碱)，其是通过干燥时水分的丢失或者通过KarlFischer湿度分析法测定的。正常情况下，市售形式的胞磷胆碱钠中的水含量在2-4重量％之间。此等常规固体剂型的胞磷胆碱在暴露于空气湿度时是不稳定的。由于分子的吸湿性，该不稳定性也存在于包含常规胞磷胆碱的固体剂型中，如片剂、胶囊剂等。

因为其对水分敏感，而且所述产品规格都涉及水含量，所以胞磷胆碱必须在特殊的条件下处理，包括低湿度环境，以提供并维持相对较低的水含量。药物产品的制造商必须能够表明他们的最终剂型是稳定的，而且仍在某些声明的规格范围内，包括水含量、硬度和物理完整性。为在正常储存条件下保护该化合物免受湿气的侵害，必须使用特殊的包装材料，包括铝箔囊和装有干燥剂的双层聚乙烯袋。例如，4，861，591号美国专利公开了一种硬明胶胶囊剂，其基本上由几层防潮湿性赋形剂的非透湿性外层组成，其中包胶吸湿性活性成分。

的确，胞磷胆碱钠在成型期间必须用赋形剂包衣，如蓖麻油和滑石，以有助于推迟湿气的吸收。尽管如此，片剂最终还会吸收水分、溶涨并碎裂，限制了产品的寿命。因此，如果不是全部，本领域也是进行了许多努力来防止胞磷胆碱、其盐及其药物制剂不令人希望地暴露于空气中的湿气。现有技术中已使用了各种其他的方法，以得到稳定形式的吸湿性或潮解性药物如胞磷胆碱。

颁于Nakamichi等人的第5，688，510号美国专利公开了用多螺杆挤出剂处理块状物，其中生理惰性的粉末添加剂和大分子的添加剂被添加在不稳定的活性成分中。虽然声称该方法可适用于胞磷胆碱，但其与本发明无关，这是因为其基于完全不同的物理和化学原理。

颁于相同发明人Nakamichi等人的第5，811，547号美国专利披露了另外一种获得稳定药物的方法，其是通过在晶体状态中引入过渡态，其中目的药物由两个独立的区域中通过，这两个区域保持在不同的温度下。而且，所公开的方法与本发明没有任何共同之处，无论在原理还是在设计上。

颁于Nakamachi等人的第3，687，932号美国专利公开了晶体状的CDP-胆碱单水合物，声称在制剂中水含量约为5-6％时该药物是稳定的。但是，其公开的内容没有证实或者提示具有更高水合水平的稳定的晶体形式的胞磷胆碱也有可能存在。的确，所有目前制造的胞磷胆碱剂型所包含的水都不超过5重量％。因此，现有技术中占主导地位的观点是高含量的水会使胞磷胆碱不稳定，而且不能用于制造药物制剂。

因此，提供一种新型而且与目前市售形式相比具有更高稳定性、结构完整性以及其他物理化学、制造或药理学优势的胞磷胆碱、以及其固体片剂、胶囊等固体剂型对于本领域将是一个显著的进步。更具体而言，提供一种在暴露于空气中的湿气时不会产生损坏性后果的胞磷胆碱固体剂型或者其固体剂型具有更高的物理储存稳定性，将使本领域前进一大步。类似地，提供制备此等稳定的晶体形式的胞磷胆碱、以及包含胞磷胆碱的储存稳定的胶囊、片剂、凝胶胶囊等的方法，将是一个深受欢迎的贡献和进步。