[发明专利]主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物

说明书

本发明涉及某些新化合物，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和组合物在药物方面的应用。

已知与骨质损失有关的疾病是由破骨细胞的过度活动造成的。还已知某些通常与巴弗洛霉素有关的化合物能用于治疗这类疾病：例如公开号为WO 91/06296的国际专利申请公开了用于治疗骨疾病的一些bafilomycin大环内酯。

然而，巴弗洛霉素衍生物对于人的破骨细胞不具有选择性。因此，这些化合物的使用由于其他必需v-ATP酶的广泛性阻断而伴随着无法接受的毒性。的确，至今还未获知有对人破骨细胞具有选择性的治疗。

对与骨质损失有关的人类疾病的成功治疗的探索变得更为复杂，因为对治疗靶选择性抑制破骨细胞的性质有争议。Baron等(国际专利申请公开WO 93/01280)揭示破骨细胞中的一种特定的空泡腺苷三磷酸酶(V-ATP酶)被识别为潜在的治疗靶。但Baron的研究是在小鸡中进行的，Hall等(《骨骼与矿物质》(Bone and Mineral)27,159-166，(1994))在一项涉及哺乳动物的研究中得出了如下结论：与鸟类的破骨细胞V-ATP酶相对照，哺乳动物的破骨细胞中的V-ATP酶与其他细胞中的V-ATP酶具有类似的药理学性质，因此不可能是一种良好的治疗靶。

我们现在发现一组对哺乳动物破骨细胞具有选择性的化合物，它们通过选择性地抑制破骨细胞的骨再吸收活性起作用。因此认为这些化合物尤其可用于治疗和/或预防与骨质损失有关的疾病，例如骨质疏松和相关骨质减少的疾病、佩吉特氏病、甲状旁腺机能亢进和相关性疾病。另外认为这些化合物具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如对抗塞姆利基森林病毒、疱疹性口炎、新城病、甲型和乙型流感、HIV病毒)、抗溃疡活性(例如该类化合物可用于治疗由幽门螺旋杆菌引发的慢性胃炎和消化性溃疡)、免疫抑制剂活性、抗脂血症活性、抗动脉粥样硬化活性，可用于治疗艾滋病和阿尔茨海默氏病。另一方面，还认为这些化合物可用于抑制血管生成，即在各种类型的病症(血管生成性疾病)中观察到的新血管的形成，例如类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。

因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物：

其中：

A表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

R_a表示-CO-NR_sR_t，其中R_s和R_t各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者R_s和R_t与和它们相连的氮原子一起形成杂环基；

R₁和R₂各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者R₁和R₂一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、碳酰二氨基；和

R₃表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基。

A表示的芳基实例包括苯基和萘基。

A表示的杂环基的实例包括呋喃基。

适宜的是R₁和R₂各自独立地表示卤素取代基，例如氯。

R₁或R₂取代基的适合位置是4、5、6或7位，有益的是5或6位。

R₁优选是氯，尤其是5-氯，并且R₂是氯，尤其是6-氯。

R₃适合表示氢。

当R_s或R_t表示烷基或取代的烷基时，适合的烷基是C_1-6烷基，例如C₁、C₂、C₃、C₄或C₅烷基，有益的是乙基、丙基或丁基。