[发明专利]旋光二氢吲哚－2－羧酸或其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及旋光N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸的制备方法，其中用旋光拆解剂与N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸的对映体混合物接触，由得到的非对映异构的盐分离出旋光N-酰基二氢吲哚-2-羧酸。

这种方法公开于JP-A-61030572中，其中使用N-异丙基-苯基丙氨醇作为拆解剂。

该已知方法的缺点是需要进行重结晶以使对映体过量(e.e)超过95％(95.4％)。

本发明提供了一种方法，它没有上述缺点。

根据本发明，它是通过使用如下式1化合物作为拆解剂而实现的：

其中R₁代表一个(1-20C)的烷基，R₂为(4-20C)的(杂)芳基，或者R₁和R₂与它们连接的C原子一起形成一个与(4-20C)的(杂)芳基稠合的5-8个碳原子的环烷基。

已经发现，使用本发明的拆解剂可以以高产率制备出对映体过量高的旋光二氢吲哚-2-羧酸。

合适的拆解剂的实例是式(1)化合物，其中R₁代表有1-20个C原子的烷基，它可以被例如一个或多个硝基、巯基、羟基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或卤素取代，R₂代表一个(杂)芳基，例如取代或末取代的苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，它可以被例如一个或多个氨基、硝基、巯基、羟基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或卤素取代，或者R₁和R₂与它们所连接的C原子一起形成一个与(杂)芳基稠合的环烷基，它可以被例如一个或多个氨基、硝基、巯基、羟基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或卤素取代。优选R₂代表取代或末取代的苯基，R₁代表羟烷基，或者R₁和R₂与它们所连接的C原子一起形成一个与(杂)芳基稠合的环烷基，例如(1R,2R)或(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇或(1R,2R)或(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。

不同化学组成的拆解剂的混合物，例如(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇和(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的混合物，也很适合作为拆解剂使用。在旋光拆解剂混合物中使用的拆解剂优选各自以旋光形式存在于混合物中。

N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸中的酰基可以是例如基团R-C(O)-，其中R是烷基、烷氧基、芳基或芳氧基，例如带有10个碳原子；优选R是甲基。

进行拆解的温度优选在20至150℃之间，特别是50-100℃。进行拆解的压力不很重要。自实用角度考虑，拆解优选在常压下进行。

可用于拆解的合适的溶剂的实例是水，醇尤其是甲醇、乙醇、异丙醇。优选用醇作为溶剂(可任选与水混合)，如乙醇，或醇的混合物(可任选与水混合)，如甲醇/乙醇混合物。也可以由浆体开始进行拆解。溶剂的数量、温度和旋光拆解剂的当量数最好是选择或使溶剂、旋光拆解剂和将要拆解的对映体混合物构成的混合物(恰好)的溶液状态。为实现更好的可重复的结晶，最好是加入拆解剂与所需的N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸对映体的盐作为晶种，这样通常能得到晶体大小分布更好的非对映异构的盐。

使用的拆解剂的数量优选大于按对映体混合物中存在的所需对映体数量计算出的1倍当量。当起始混合物是外消旋混合物时，使用的拆解剂的数量优选为按要拆解的对映体混合物总量计算出的0.5-1当量，尤其是0.55-0.70当量，特别是0.65-0.7当量。拆解剂的对映体纯度优选尽可能高，尤其是高于90％，特别是高于95％。

如果需要，原则上可以回收拆解剂并重新使用，例如通过萃取或结晶。

旋光N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸随后可以由非对映异构的盐按照通常已知的方法经过脱盐得到，例如用酸处理，如用无机酸，特别是盐酸水溶液或硫酸。温度可选择为例如20-100℃，优选60-70℃，随后可通过冷却回收旋光性N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸。

这种旋光N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸随后可通过脱酰作用，例如借助酸或碱，转化成旋光性二氢吲哚-2-羧酸。如果需要，脱盐与脱酰作用可以一步完成，即，不必分离中间产物。

如果需要，在自母液中回收之后，可以将N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸的不想要的对映体按照例如JP-A-61083159和JP-A-02225463中所述进行外消旋作用。