[发明专利]2－巯基－乙胺环化的竹红菌素及其制法和用途

说明书

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，尤其是涉及2-巯基-乙胺环化的竹红菌素及其制法和用途。

光动力疗法(Photodynamic therapy，简称PDT，光疗)指给人体施用光敏剂，然后光照激活光敏剂，在氧的参与下，产生活性氧及其它活性中间体(如光敏剂自由基)达到治疗疾病的目的。要求光敏剂的光毒性高，暗毒性低，在光疗窗口(600-900纳米)具有强吸收，且易于聚集在病变组织上。由于光疗同时需要光敏剂和光的参与，具有双重选择性(药物选择性富集和选择性光照激活)。这样光疗就比一般的化疗更易于将药物作用点控制在病变组织内，减少对正常组织的损伤，从而大大降低药物的毒副作用。

一九九三年对光动力疗法是值得纪念的一年，四月十六日加拿大健康保护局(the Health Protection Bureau of Canada)宣布，批准光卟啉(Photofrin^)商品化，用于治疗膀胱癌。此后日本、美国和欧洲也相继批准了用光疗来治疗一些癌症，如胃癌、肺癌等。这是一个漫长而艰苦、耗资巨大的过程，是对前许多科学家研究工作的承认。1972年戴尔芒德(Diamond)等人在《手术刀》1972年第2卷第1175页(Lancet 1972，2，1175)报道了光疗用于治疗恶性肿瘤；后来道尔蒂(Dougherty)等人在《北大西洋公约组织癌症研究所杂志》1974年第51卷第1333页(J.Natl.Cancer Inst.1974，51，1333)和1975年第55卷第115页(J.Natl.Cancer Inst.1975，55，115)中报导了光疗对脑癌、颈癌和眼癌等浅层癌具有明显疗效。血卟啉衍生物(Haematoporphyrinderivatives，简称HPD)及其商业化产品光卟啉(Photofrin^)，光疗素(Photosan^)，光灵素(Photogem^)及光癌素(Photocarcinorin^)，在肿瘤光疗的历史上具有举足轻重的地位。目前临床上使用的有HPD和血卟啉单甲醚(Dihematoporphyrin ethers and esters；简称DHE)。在道尔林(Doiron)和高莫(Gomer)编的《卟啉定位及肿瘤治疗》一书中，道尔蒂(Dougherty)等人在《血卟啉衍生物活性组分的结构》部分(The structure of the activecomponent of hematoporphyrin derivative.In Porphyrin Localization andTreatment of Tumors 1984，6，259-274)报道了HPD的有效成分为DHE。DHE的商品制剂为Photofrin或卟菲摩钠(Porfimer Sodium)，含有低于20％的无活性单体和高于80％的有活性卟啉双体及低聚物。

尽管HPD及其商品已广泛用于实验临床，但这些第一代光敏剂有三个不可忽视的缺点。首先，它们的选择性不好，易引起皮肤过敏的副作用，且需要避光时间长，第二，红光部分的吸收带(带I，约630纳米)很弱，不能很好地吸收红光。第三，其组分复杂，稳定性差，这都限制了它的应用。

八十年代以后，第二代光敏剂的研究和筛选使光疗研究又跨出了一步。这些第二代光敏剂的活性和选择性都得以改进。博耐特(Bonnett)在《化学综述》1995年第19页(Chem.Rev.1995，19)上发表了对这些第二代光敏剂的介绍，包括卟啉、卟吩、二氢卟吩、内源卟啉、酞菁和萘酞菁。

除此之外，竹红菌素，一种中国特有的新型光敏剂，近年来吸引了国内外的广泛兴趣。它是从生长在我国云南西北部山区生长的箭竹的寄生真菌-----竹红菌素中提取的光敏剂色素，其中包括竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB)。其结构如下：

   竹红菌甲素                    竹红菌乙素