[发明专利]用于控制广谱疟疾的双氢青蒿素制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及用于紧急处理及控制无并发症的、严重的和并发的脑型和耐多种药物的疟疾的青蒿素衍生物(双氢青蒿素)制剂。双氢青蒿素是青蒿素的乳醇衍生物，青蒿素是植物Artemisia annua的主要抗疟成分。

疟疾是由疟原虫属的血原虫引起的。四种感染人类的疟原虫为间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫。最后一种能引起严重的并发症和脑型疟疾，该种疾病能使患者陷入昏迷，最后导致死亡。在世界上许多地方出现的恶性疟原虫虫株对氯喹、甲氟喹、卤泛群、奎宁、复方磺胺多辛十乙胺嘧啶和复方磺胺林(sulfa methopyrazine)十乙胺嘧啶等优选的控制疟疾药物都有耐药性。同样，各国也再现间日疟原虫感染对氯喹有耐药性。患这种疾病的有二亿七千万人以上，每年有120-170万人死亡。5岁以下的儿童由于缺乏对这种疾病的免疫力而特别对此敏感，死亡率很高(Ziffer H；Highet RJ和Klayman DL；Artemisinin anendoperoxide antimalarial from A.annua.Progress in the chemistry of organic naturalproduct：Herz W(Ed.).Springer Wien New York.1997.P.121-214)。

有严重并发症的疟疾是威胁生命的疾病，且昏迷的脑型疟疾病例需要紧急的注射治疗。严重的恶性疟原虫感染在城乡中甚为常见，对这种疾病的治疗由于出现耐药性感染问题而变得十分困难。昏迷病例一般不能生存72小时以上，因而需要紧急的抗疟药治疗。各种抗疟药的栓剂制品可在农村中及在初级保健中心作为有效的急救药使用。这些制剂给药容易，甚至可由边远地区技术不熟练的保健人员使用。有几篇报导已经发表支持了青蒿素的直肠栓剂在临危病例及包括脑并发症的严重病例在降低其恶性疟寄生物血症方面有强效的观察(Vinh等(1997)Trans Roy Soc.Trop.Med.Hyg.91.465-467；Li等1985.J.Trad.Chinese Med.5，159-161)。

内过氧化物是属于有希望的一类抗疟药，它可以对付耐药性寄生虫以及重症疟疾的快速进展和并发症(这些疾病除非能采取紧急治疗否则能致死)的双重挑战。青蒿素是一种含内过氧物桥(c-o-o-c)的倍半萜烯内酯，在抗疟药中是独一无二的。双氢青蒿素(DHA)是还原的青蒿素乳醇衍生物，其半合成衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯及Artelinate)为乳醇的醚或酯。通常，内过氧化物在所有上述衍生物中存在，较现有的抗疟药有某些优点。这些衍生物对现有的抗疟药只有极少或没有交叉耐药性。内过氧化物作用快速，清除外周血管的寄生虫较其他可以得到的药物更为快速，尽管进行了广泛的临床试验，但尚未发生对内过氧化物的最后的抗药性(White N.J.，1994，Artemisinin Current Status：Trans R.Soc.Trop Med.Hyg.(88 Suppl)53-54)。这些药物(蒿乙醚、蒿甲醚)的诱人的特点是在临床处方剂量时尚未见有全身性神经毒性(Looaresuwan，S.等1997 Acta.Tropica.67，197-205)。