[发明专利]1，5－二－O－咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。

咖啡酰奎宁酸类化合物广泛存在中草药、水果、蔬菜等植物中。它们具有抗病毒、抗肿瘤、保护肝脏等多种生物活性。我们研究发现，二咖啡酰奎宁酸类化合物，特别是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸，及其衍生物对乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病毒(HIV)具有显著的抑制作用。但目前二咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的来源还主要靠植物提取，而二咖啡酰奎宁酸在植物含量较低。另外，虽然目前也有报道1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的化学合成方法，但由该方法得到的1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的合成产率很低。因此，寻找新的制备1，5-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法是十分必要的。

本发明的目的是提供1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。

本发明涉及式I1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法：其中：R₁和R₂可相同或不同，代表氢，C_1-6烷基、C_nH_2n-1CO或R₁和R₂合在一起表示-CH₂-；

R₃表示氢、C_1-6烷基、苄基或碱金属或碱土金属；

R₄和R₅可相同或不同，分别为H或咖啡酰基；

n为1-6的整数；该方法包括：

1)将式II化合物，其中R₁’和R₂’可相同或不同，代表C_nH_2n-1OCO、C_nH_2n-1CO或R₁’和R₂’合在一起表示-CO-、-CCl₂-；X为卤素；与式III化合物反应，

其中R₃’代表H、C_1-6烷基、苄基或碱金属或碱土金属；R₄’和R₅’可相同或不同，代表H、C_1-6烷基或C_6-10芳基或R₄’和R₅’与相邻的碳原子一起代表C_3-7碳环如-(CH₂)₅-；生成式IV化合物，其中，R₁’，R₂’，R₃’，R₄’和R₅’如上定义；和

2)将1)中得到式IV化合物水解。

在本发明中所用的术语“碱金属”是指Li、Na或K。

在本发明中所用的术语“碱土金属”是指Mg、Ca、Ba等。

在本发明中所用术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。

术语“C_1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等。

更具体讲，根据本发明1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备可通过下面所示的反应路线来制备：

其中在步骤1中，

式II化合物和式III化合物反应是在伴随搅拌下，在碱存在或不存在下，减压下，于温度为50-160℃，反应时间为10-60分钟下进行的。其中所用碱选自有机碱或无机碱，如BaCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃等。

或式II化合物和式III化合物的反应是在伴随搅拌下，在有机溶剂中，在碱存在下，于-4℃至100℃，反应时间为1-48小时进行的，其中有机溶剂选自吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈等，碱选自有机碱或无机碱，如吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃等。

在步骤2中，