[发明专利]阳离子脂质体和多脱氧核糖核苷酸的复合物作为药剂的用途

说明书

本发明涉及由阳离子脂质体和多脱氧核糖核苷酸形成的复合物作为药剂的用途。更具体地说，本发明涉及上述具有显著的时间上的稳定性可作为具有抗炎活性药剂的复合物的用途。

众所周知，脂质体能够用作全身给药的药物载体。它们是通过静脉内、皮下、肌肉内注射或者通过输注给药的。

至于涉及脂质体和DNAs之间复合物的结构，人们已知寡脱氧核苷酸和质粒DNAs能够通过离子键与阳离子型的脂质体的外表面结合(C.F.Bennet等，Mol.Pharmacol.41，1023-1033，1992；Xiang Gao等，Biochem.Biophys.Res.Comm.179，280-285，1991)。但是，在该复合物和它们用作抗炎剂药物时没有给出任何有关时间上的稳定性的暗示。从专利申请WO 97/04787中人们也已知当寡核苷酸具有8至50个核苷酸的链长时，它们能够被包载在脂质体中。在这些文献中也没有给出有关这类复合物在时间上稳定性的任何信息。

现已描述过含有脂质体和分子量为16000Da的多脱氧核糖核苷酸的复合物可以通过解聚核酸得到，其中可以把这些聚合物包含在脂质囊中(Gursoy等，Pharmazie 48，(1993)H.7，559-560)。WO 97/04787重复了上述相同的描述。

人们也已知含有寡核苷酸和多脱氧核糖核苷酸的脂质体复合物具有显著增加后一物质的药理活性的特性(Bennet等，Gursoy等，见上；A.Colige，Biochemistry1993，32，7-11)。尽管如此，申请人进行的试验已经表明现有技术中的这些复合物不能用作药剂，因为当把它们悬浮于给药所需的含水介质中时，它们就会迅速丧失其活性。除此之外，在该复合物中脂质体的阳离子成分、如硬脂酰胺和季铵型表面活性剂是潜在的毒性剂并且能够引起毒副作用。因为含水相的物理外形的变化，即从有乳光(初乳)转化成最终的清澈，伴随着沉淀物的形成，复合物的降解也是明显的。

众所周知，多脱氧核糖核苷酸类，特别是称作去纤苷酸的多脱氧核糖核苷酸可以作为具有纤维蛋白溶酶(profibrinolytic)活性(R.Pescador等，Thromb.Res.30：1-11，1983)、抗血栓形成的-血栓溶解的(thrombolytic)(R.Niada等，Pharmacol.Res.Commun.14(10)，949-957，1982)、抗高血压的(F.Trento等，XXVII Congr.Naz.Soc.It.Farmacol.Torino 25-29，1994年9月，Abstract Book第703页)、抗局部缺血、细胞保护性(G.Rossoni等，J.Cardiovasc.Pharmacol.27，680-685 1986)以及抗炎活性(R.Sealia，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmcol.18(10)669-679，1996)的药剂。每日剂量范围从600到1200mg。所有这些物质的药理活性都主要指的是从它们血管内皮局部释放治疗有效量的内生前列腺环素的特性(参见R.Niada.等，上述，C.Thiemermann等，Am.J.Cardiol.56 987-982 1985)。

现在申请人已经出人意料地和令人惊奇地发现从脂质体和多脱氧核糖核苷酸能够制备具有时间上持续的高活性并去除毒副作用的复合物。

这将使得使用含有本发明的复合物的含水乳剂用来连续治疗一天或多天得以实现并且也使得长期持续给药诸如输注得以实现。

所以本发明的目的是把由阳离子型脂质体和通过解聚核酸得到的具有7,000-60,000道尔顿、优选10,000-60,000道尔顿、最优选为15,000-60,000道尔顿分于量的多脱氧核糖核苷酸形成的复合物用作药剂，尤其是抗炎剂，其中多脱氧核糖核苷酸位于脂质体的外表面。

该脂质体复合物的特征在于通过加入等份的氯化十六烷基吡啶鎓溶液，它们的溶液与该季铵离子形成的定量沉淀物是不同于在相同条件下通过处理由相同的多脱氧核糖核苷酸和阳离子型脂质体组成的脂质体复合物、其中的多脱氧核糖核苷酸位于脂质体内部所得到的。

在本发明优选的实施方案中，多脱氧核糖核苷酸是去纤苷酸。

所以按照本发明，在不影响治疗有效性的条件下，减少给患者给药的每日剂量也是可能的。