[发明专利]促生长激素释放类肽

说明书

本发明涉及促生长激素释放类肽，是新的肽衍生物，包括它们的组合物，以及它们在治疗由生长激素缺陷引起的疾病上的用途。属于肽类化合物。

生长激素是刺激组织生长的激素。已知生长激素对代谢过程具有许多作用(例如，刺激蛋白质合成和游离脂肪酸动员)和引起从碳水化合物至脂肪酸代谢的能量代谢转换。生长激素缺陷可以导致一些严重的疾病，例如，侏儒症。

生长激素从垂体释放，这一释放过程直接或间接地在一些激素与神经递质的严格控制下。生长激素释放可以受到生长激素释放激素(CHRH)刺激和生长激素释放抑制因子的抑制。在两种情况下，所述激素从下丘脑释放，但是它们的作用主要经由位于垂体的特异性受体介导。例如精氨酸、L—3、4—二羟基苯丙氨酸、胰高血糖素、后叶加压素、PACAP(垂体腺苷酰环化酶激活肽)、毒簟硷受体兴奋剂和合成的六肽、GHRP(生长激素释放肽)通过直接作用在垂体上或通过影响GHRH和/或生长激素释放抑制因子从下丘脑的释放来释放内源性生长激素。

在需要生长激素增加水平的疾病或病态中，目前生长激素的蛋白质性质决定只能肠胃外施用。此外，其他直接作用的天然促分泌剂(例如GHRH和PACAP)是高分子量的多肽，因此也只能肠胃外施用。经检索96194947.3专利申请为该类化合物最新技术，但其分子大、易分解，也只能肠胃外施用，而且必须用固相合成法，不仅工艺控制难，而且收率低，成本高。

本发明的目的是提供一种分子结构简单，易合成，成本低，口服时不易被酶或胃肠分解的小分子促生长激素释放类肽。

发明概述通式I给出了化合物结构式：A-Trp-Pro-B    (I)A是；其中R¹、R²各自分别是氢或低级烷基；B是-NR³R⁴、，并且所有环上可被可不被一个或二个低级烷基、低级烷基、卤素或羟基取代；R³、R⁴各自分别是氢或低级烷氧基。

Trp是色氨酸残基，该残基是天然L构型或相应的D型异构体；

Pro是脯氨酸残基，该残基是天然L构型或相应的D型异构体；

A、Trp、Pro、B之间以酰胺键连接。

在上述的结构式和本说明书全文中，下列术语具有所指出的含义：

以上所限定的低级烷基部分旨在包括那些指定长度(优选地具有1—6个碳原子)的线性、支链或环状构型的烷基部分，线性烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基和己基。支链烷基的例子是异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基或异己基，环状烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

以上所限定的低级烷氧基部分旨在包括那些指定长度(优选地具有1—6个碳原子)的线性，支链或环状构型的烷氧基部分。线性烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷基氧基的例子是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基，环状烷基的例子是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。

术语＂卤素＂旨在包括F、CI、Br和I。

通用的三字母代码用于代表天然氨基酸，例如ALa用于代表丙氨酸。

发明详述：

在式I的化合物的优选实例中，A是Aib、(pentyl)Aib或(2-hydroxyethy)Aib；B是piperidine、3-Methyl piperidine、diisobutylamide或dipentyamideamide。

本发明还优选以下化合物或其药学上可接受的盐：

Aib-D_Trp-D_pro-piperidine

Aib-D_Trp-D_pro-3 Methylpiperidine

Aib-D_Trp-D_pro-diiso butylamide

Aib-D_Trp-D_pro-dipentylamide amide

(pentyl)-D_Trp-D_pro-diisobutylamide

(2-hydroxy ethyl)Aib-D_Trp-D_pro-diissobutylamide。

本发明还包括多种药物组合物，该组合物包含作为活性成份的按照上述任一的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂的任意组合。

上述类肽的用途，用于刺激人的生长激素从垂体释放或治疗疾病时，可以上述一种化合物或其药学上可接受的盐单独用，也可以将上述所涉及的化合物或其药学上可接受的盐中的任意几种的组合物使用，其有效剂量为每天0.001—100mg/Kg体重。