[发明专利]高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法

说明书

本发明是关于他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法，更确切地说，是一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法，属于化学制药工业领域。

他莫昔芬枸橼酸盐的化学名称为：(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐(1∶1)，临床上可以作为抗乳腺癌药物使用。

目前国内外生产他莫昔芬或其枸橼酸盐的方法，是将α-乙基去氧苯偶姻经格氏、脱水反应而获得脱水物：该脱水物(即他莫昔芬)具有Z型、E型两种异构体：如图1所示的为E型；如图2所示的为Z型。

所获得的他莫昔芬按照通常的方法与枸橼酸成盐，得到他莫昔芬枸橼酸盐。

他莫昔芬Z型异构体具有抗肿瘤作用，而E型异构体却有致癌作用。由于他莫昔芬的Z型、E型两种异构体的药理性质有很大的差异，所以临床上使用他莫昔芬作为抗肿瘤药物时，需要把这两种异构体分离开来：

按照英国药典(98版)的规定，他莫昔芬成品中E型异构体的含量不得超过0.3％，其它杂质不得超过0.5％。通过一般的精制方法，可以得到Z型异构体含量大于99.5％的他莫昔芬。但是由于他莫昔芬Z型、E型异构体结构上极为相似，如果要再进一步除去E型异构体、提高Z型异构体的含量，是很困难的。例如，即使使用多种繁琐、复杂的分离方法，也难以得到Z型异构体含量大于99.7％的他莫昔芬。

据中国专利86107840报道，将1610克脱水物用己烷重结晶两次，再用庚烷重结晶三次，才得纯度99.2％以上的Z型他莫昔芬游离碱700克。合并各母液中得到的物料，总计从1610克脱水物中得到903克Z型他莫昔芬游离碱，收率为56.09％。

本发明的目的是提供一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法，以克服工业生产上从他莫昔芬或其枸橼酸盐Z型、E型异构体的混合物中分离出Z型他莫昔芬或其枸橼酸盐异构体的过程中，长期存在的分离方法繁琐复杂、分离过程周期长、耗用原材料多、生产成本较高的困难。特别是按照本发明提供的分离方法，可以方便地得到高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐，尤其可以方便地得到E型异构体的含量不超过0.05％的高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐，解决了制药工业中难以生产高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的困难。

本发明所述的分离他莫昔芬或其枸橼酸盐E、Z异构体的方法如下：

方法一：分离他莫昔芬E、Z异构体

他莫昔芬E型异构体在酸中的溶解度大于他莫昔芬Z型异构体，利用这一特点可以分离他莫昔芬Z型、E型异构体。例如，可以在加热条件下将他莫昔芬溶于酸中，然后，冷却，使沉淀析出；过滤，即得到低E型异构体含量的他莫昔芬无机酸盐。用碱中和，得到低E型异构体含量的他莫昔芬。

这里所使用的酸可以是无机酸，如盐酸、硫酸等中的任意一种。酸的含量为0.05～25％，选用含量为0.05～5％的稀酸较好；也可以选用含量为0.05～1％的稀酸。酸的用量为他莫昔芬的5～20倍(重量/体积)。

按该方法所得到的他莫昔芬中的E型异构体含量不大于0.3～0.5％。如有必要，可重复上述过程，可以使他莫昔芬中的Z型异构体含量逐步升高，例如，可以使他莫昔芬中的E型异构体含量不超过0.05％。

所获得的他莫昔芬按照通常的方法与枸橼酸成盐，得到他莫昔芬枸橼酸盐。

方法二：分离他莫昔芬枸橼酸盐E、Z异构体

临床上使用他莫昔芬作为抗肿瘤药物时，一般均使用它的药理上可接受的盐，例如他莫昔芬的枸橼酸盐。所以高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备也可以在他莫昔芬制成枸橼酸盐后进行。

将Z型异构体含量较高的他莫昔芬，其中的E型异构体的含量不大于5％，例如E型异构体的含量范围为0.5％-5％，按照通常的方法与枸橼酸成盐，得到他莫昔芬枸橼酸盐。将他莫昔芬枸橼酸盐溶于甲醇中，加热使溶解；冷却，使沉淀析出；过滤，可得到E型异构体含量不高于0.05％的他莫昔芬枸橼酸盐。按照英国药典(98版)规定的方法测试，用该方法所得到的他莫昔芬枸橼酸盐，其E型异构体含量不高于0.05％，Z型异构体含量不低于99.7％。

这里使用的甲醇的量是他莫昔芬枸橼酸盐的4～10倍(重量/体积)，最好是4～6倍(重量/体积)。

这里使用的Z型异构体含量较高的他莫昔芬，其中的E型异构体的含量范围可以在0.5％-5％；最好不大于1％，例如E型异构体的含量范围为0.5-1％。