[发明专利]制备抗坏血酸－2－磷酸酯盐类的方法

说明书

本发明涉及一种制备抗坏血酸-2-磷酸酯盐类的方法，尤其是制备抗坏血酸2-单磷酸酯盐类的方法。

L-抗坏血酸(维生素C)是食物和例如化妆品以及药物制剂中所含最不稳定的维生素之一。

相比之下，L-抗坏血酸-2-磷酸酯是维生素C的一种氧化稳定和可被生物利用的形式。尤其是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙和L-抗坏血酸-2-三磷酸酯钙常作为稳定的维生素C衍生物用于动物饲料中，特别是水产养殖的饲料。

在化妆品中，维生素C磷酸盐作为抗氧化剂被用来保护皮肤不受自由基侵害，作为增白剂以及活性成份来提高皮肤弹性。

在与水产养殖业优选微溶钙盐的同时，由于需要的不同，化妆品配方优选抗坏血酸-2-磷酸酯的水溶性盐类，此种水溶性盐包括，特别是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠或镁。

L-抗坏血酸-2-单磷酸钙或L-抗坏血酸-2-三磷酸酯钙的工业合成在例如EP-A-0229154，US5,149,829，EP-A-0471805和EP-A-0582924中有所描述。在EP-A-0 582 924中记载的方法特别代表了一种简单的生产高纯度L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙的工业方法。

对比之下，合成水溶性抗坏血酸2-磷酸酯的钠盐或镁盐的方法明显复杂了许多。目前，尚没有一种已知的工业方法能便利地实施，尤其是上述产品必须满足用于化妆品或药物制剂所需的高纯度要求。

JP-A-09-077784和JP-A-02-131494记载了制备非晶形或晶形L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠的工艺，其方法是将一种抗坏血酸2-单磷酸酯水溶液用氢氧化钠水溶液进行中和到PH值为7-11或8-10，并通过在升高温度下加入具有C₁-C₅碳链的低分子量醇或酮将形成的L-抗坏血酸-2-单磷酯钠沉淀出来。

由此方法产生的一个问题是，提供作为上述起始物质的，适当纯度和工业适用的质子化形式的抗坏血酸-2-单磷酸酯，以便将其转化为钠盐或镁盐。在两份日本文献中记载的使用弱碱性离子交换剂的分级离子交换色谱法在工业利用上是十分复杂的。

本发明的一个目的在于提供制备一种选自钠、钾、镁、铝盐的抗坏血酸-2-磷酸酯盐的方法，该方法有利于工业规模实施，并且生产的产品质量满足尤其是例如化妆品等对活性化合物纯度的要求。

我们已经发现，该目的通过制备具有式I结构的抗坏血酸2-磷酸酯盐的方法实现。式中的各符号具有以下含义：M为钠，钾，镁，铝；P为k^为化合价数，m是当量值，其中的k·m的乘积可为3至5，该方法包括：a)于PH0.5-4，在式II的抗坏血酸2-磷酸酯水溶液中，其中P¹为H₂PO₃，H₃P₂O₆或H₄P₃O₉，溶解式Ia的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙，其中P定义如上，b)从所得溶液中清除钙离子，c)通过钠、钾、镁或铝盐调节溶液使其PH值保持在7至11之间，并且d)分离所得的式I抗坏血酸2-磷酸酯盐。

为达到本发明的目的，抗坏血酸-2-磷酸酯盐和抗坏血酸-2-磷酸酯一般都是抗坏血酸的磷酸酯，其中在5元环C₂上的羟基被单磷酸，二磷酸或三磷酸基团酯化。

本发明的方法优选用于制备上述L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐，或L-抗坏血酸-2-三磷酸酯盐，尤其优选制备钠、钾、镁或铝的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐。

根据本发明的方法，制备上述抗坏血酸-2-磷酸酯盐的起始物质是L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙，优选微溶的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙，及相应的L-抗坏血酸2-三磷酸酯钙，其制备方法在例如EP-A-0 229 154，EP-A-0 471 805和EP-A-0 582 924中有所描述。

制备特别优选的起始物质L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙，按EP-A-0 582 924中所述方法通过以下步骤有利地实施：

a₁)将抗坏血酸与磷酰氯在吡啶存在条件下进行反应，同时通过氢氧化钾水溶液将PH值保持在12至13，

b₁)通过在每摩尔磷酸根离子中加入数量为0.9-1.1mol氯化镁，将此反应中生成的磷酸根离子沉淀为磷酸镁钾，

c₁)分离出磷酸镁钾，