[发明专利]二氟哌酸制备工艺无效

专利信息
申请号: 99120410.7 申请日: 1999-12-08
公开(公告)号: CN1298875A 公开(公告)日: 2001-06-13
发明(设计)人: 刘运德;赵洪光;孙启鹏;毕彩丰;孙庆春 申请(专利权)人: 淄博市淄川超耀精细化工研究所
主分类号: C07D215/56 分类号: C07D215/56
代理公司: 山东省专利事务所 代理人: 姜明
地址: 255100 *** 国省代码: 山东;37
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要:
搜索关键词: 二氟哌酸 制备 工艺
【说明书】:

发明涉及一种抗菌素的制备工艺,具体地说是一种二氟哌酸制备工艺。

喹诺酮类抗菌素是一类优秀的抗菌素,第一代产品以萘啶酮酸为代表,第二代以吡哌为代表,第三代以氟哌酸为代表。二氟哌酸属于第三代喹诺酮类抗菌药,具有抗菌谱广,抗菌活性强,对革兰氏阳性阴性菌都有效,对绿脓杆菌也有效,不良反应特别少等特点。因而,喹诺酮类抗菌剂是国际市场上销售额最大的药物品种。

国内外对喹诺酮类抗菌素二氟哌酸的研究甚多,提出了许多制备方案,按照工艺路线大体分为两类:

(1)以4-羟基喹啉-3-羧酸烷基酯为原料与烷基卤进行烷基化反应制备中间体-1烷-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸衍生物,此工艺在1-位引入苯环比较困难,难以实现工业化生产。

(2)以2,4-二氯-5氟苯乙酮、乙酸二乙酯为主要原料,在氢化钠存在下制备出2,4-二氯-5-氟苯乙酰乙酸乙酯;2,4-二氯-5-氟苯乙酰乙酸乙酯在乙酸酐的催化用下与原甲酸三乙酯反应,生成烯醇醚同系物;不含有溶剂的烯醇醚同系物在二氯烷溶液中同稍徽过量的苯胺生成中间体烯胺酮酯;烯胺酮酯经环化、水解、与哌嗪衍生物缩合、重结晶、成盐等工艺制备出喹诺酮类抗菌素二氟哌酸。这类工艺优点是,关环反应和缩合反应比较顺利,缺点是在生产过程中需要使用极度危险和贵重的氢化钠,以及价格较贵的溶剂;另外,生产设备较复杂,操作较难控制,产品提纯较困难,成盐后抽滤十分困难,浪费大量的产品,给技术的推广应用造成困难。另外,还有一些其它的生产方法,同第二类生产方式大同小异,并且应用前景不大。

由此2,4-二氯-5-氟苯乙酮、乙酸二乙酯为主要原料制备喹诺酮类抗菌药物二氟哌酸的工艺路线复杂,设备要求高,原材料价格昂贵,这样给技术推广应用带来困难。

喹诺酮类抗菌药二氟哌酸化学结构式为:

在喹诺酮类抗菌药中N-1位为对氟苯基,7位为甲基哌嗪基因,即二氟哌酸的抗菌活性最好,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌作用非常强,特别对革兰氏阴性菌更为敏感,其抗菌效果优甚于环丙沙星,是一种广谱型抗菌剂。

另外,N-1位为对氟苯基和N-7位为甲基哌嗪基因的喹诺酮类抗菌药物的构效效果较好,合成上比较便利。

国内有许多生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯或甲酯的厂家,且其价格便宜,选择其作为起始原料既可以避免使用昂贵和极度危险的氢化钠,又可缩短生产工艺;另外,2,4-二氯-S-氟苯甲酰乙酸乙酯和原甲酸三甲酯的反应活性比2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯和原甲三乙酯的反应活性高,在酸性催化剂的作用下,比较容易地反应生成烯醇醚,然后烯醇醚比较便利地同稍徽过量的氟苯胺缩合成中间体烯胺酮酯,这步工艺的反应条件十分温和,产率高(≥98%)。中间体烯胺酮酯在碱性条件下,关环比较顺利。在酸性条件下,水解反应可以进行,这样可以避免使用昂贵的有机溶剂。二氟哌酸的成盐反应通常在乙醇中进行,反应非常迅速,但容易形成乳状液,因此必须选择一种合适的溶剂,使反应产物可以便利地过滤出来。

本发明的目的是提供一种工艺路线简单,设备要求低,原材料价低廉,容易推广应用的二氟哌酸的制备工艺。

本发明的目的是按以下方式实现的:2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与原甲酸三甲酯在乙酸酐的催化作用下,反应生成烯醇醚,然后烯醇醚比较理利地同对氟苯胺缩合成中间体烯胺酮酯,中间体烯胺酮酯在碱性和酸性条件下进行关环反应和水解反应生成二氟羧酸,二氟羧酸与N-甲基哌嗪在适当温度下缩合生成二氟哌酸。

(1)以2,4-二氯-5氟苯甲酰乙酸甲酯、原甲酸三甲酯为主要原料,乙酸酐为催化剂,物料比为1∶2∶0.5,控制温度于98℃~100℃下反应4小时,蒸馏制得到稠状液体,将稠状液本冷却放入甲醇溶液中使其与氟苯胺反应0.5~1.0小时,物料比为1∶1,经过滤,洗涤,干燥,得到烯醇醚备用。

(2)将烯醇醚溶解于DMF溶液中,加入碱性固体碳酸钾,物料比为1∶2,控制温度95℃~100℃,进行反应0.5小时,然后加入水和乙醇,冷却,过滤,洗涤,烘干至恒重,得到烯胺酮酯备用

(3)将烯胺酮酯悬浮于乙酸溶液中,滴加浓硫酸量为烯胺酮脂的0.5倍,回流反应1.5小时,再进行冷却、过滤、洗涤、干燥得到二氟羧酸备用。

(4)二氟羧酸和N-甲基哌嗪在DMSO溶剂,物料比是1∶0.7∶1)中进行反应3个小时,反应结束进行过滤、洗涤、重结晶、过滤、干燥即得产物二氟哌酸。

本工艺路线的特点:

(1)反应条件温和,生产成本较低。

(2)投资少,用场地小。

下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于淄博市淄川超耀精细化工研究所,未经淄博市淄川超耀精细化工研究所许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/99120410.7/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。

×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code back_top