[发明专利]1→5连接的、具有1,2反式糖苷键的呋喃寡糖的合成

说明书

本发明属于有生物活性的寡糖的制备领域，特别是涉及合成1→5连接的、具有1，2反式糖苷键的呋喃寡糖的方法。

用不保护或部分保护的糖为原料合成寡糖能显著地简化反应步骤，因此对有机化学家很有吸引力，但同时它的难度又很大，因为羟基之间差别很小。我们的研究组曾经报道过通过原酸酯中间体的方法，用不保护的糖基受体与酰基溴代糖供体反应，能高选择性地得到1→6连接的吡喃式寡糖(见W．Wang，FKong，J．Org．Chem．，63(1998)5744；W．Wang，F．Kong，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．，38(1999)1247；孔繁祚王为中国专利971257788．4)。呋喃式寡糖的合成比吡喃式寡糖更困难，至今还未见用不保护或部分保护的呋喃糖为原料制备呋喃寡糖的报道。

本发明的目的在于提供一种用不保护或部分保护的呋喃糖苷为糖基受体，用1位活化的呋喃糖为糖基供体，简易而有效地合成1→5连接的、具有1，2反式糖苷键的呋喃寡糖的方法。

本发明的合成方法在于：

活化的五碳呋喃糖的糖基供体与不保护或部分保护的呋喃糖的糖基受体溶于有机溶剂中，在LEWIS酸催化下发生偶联，生成1→5连接的具有1，2反式糖苷键的双糖。如：R=酰基；X=Br或Cl，或酯基如CCl₃C(NH)O-R’=烷基或芳基

将生成的双糖3的还原端酰基化，再活化端基，即得到新的、双糖的糖基供体5。如：R=酰基；X=Br或Cl，或酯基如CCl₃C(NH)O-R’=烷基或芳基

将生成的双糖3的还原端烷基化或苯甲酰化，再选择性地移除非还原端的酰基，即得到新的、双糖的糖基受体7。如：R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基

将糖基供体1与糖基受体7(1+2)或糖基供体5与糖基受体2(2+1)溶于有机溶剂中，在LEWIS酸催化下进行偶联，即得到三糖。如：R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基

按3转化为5的方法，将8或9转化为三糖的糖基供体11。如：R=酰基；X=Br或Cl，或酯基如CCl₃C(NH)O-R’=烷基或芳基 R”=苯甲酰基

按3转化为7的方法，将8或9转化为三糖的糖基受体12。如：R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基

将单糖的糖基供体1与三糖的糖基受体12在LEWIS酸催化下偶联(1+3)，或双糖的糖基供体5与双糖的糖基受体7在LEWIS酸催化下偶联(2+2)，得到四糖。如：R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基

按3转化为5的方法，将13或14转化为四糖的糖基供体15或16如：R=酰基；X=Br或Cl，或酯基如CCl₃C(NH)O-R’=烷基或芳基 R”=苯甲酰基

按3转化为7的方法，将13或14转化为四糖的糖基受体17。如：R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基

将四糖的糖基供体15或16与四糖的糖基受体17偶连，即得到1→5连接的八糖。如：R=酰基 R”=苄基 R’=烷基或芳基或R=乙酰基 R”=苯甲酰基 R’=烷基或芳基

用上所述的方法可制备1→5连接的六糖(二糖+四糖或三糖+三糖)，七糖(三糖+四糖)，及更大的糖如十糖、十二糖等。

所述的单糖为D，L型阿拉伯糖、木糖、核糖、来苏糖。所述的双糖、三糖、四糖可为均聚糖，亦可为上述四种五碳糖以任意组合而成的糖。

所述的有机溶剂为卤代烷、醚、酰胺。

所述的LEWIS酸为银盐、三氟化硼、三甲基硅三氟甲磺酸盐(TMSOTf)。

下面结合实施例对本发明进行详细的说明。

(1)双糖3的合成

将单糖供体1810毫克，1．34毫克分子，单糖受体2241毫克，1．27毫克分子溶于35毫升干燥二氯甲烷中，冷至-40℃，在搅拌下加入TMSOTf 15微升，使反应物温度自然升至室温，用TLC监测反应。三小时后，加入三乙胺终止反应，按常规方法处理反应液，用硅胶柱层析法，以乙酸乙酯／石油醚为淋洗液，得到双糖3，为浆状物。产率78％。