[发明专利]α－羟基－β－氨基酸酯及其制备方法

说明书

本发明涉及制备β-氨基醇，即下式10的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)甲酰胺的新方法。本发明还涉及上述方法中出现的新的中间体。本发明的方法包括：1a)将式Ⅶ的磺酸酯其中R¹是低级烷基或是也可以被最多2个卤原子或低级烷基或硝基取代的苯基，在碱存在下和式8的N-叔丁基-十氢(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)甲酰胺反应用强酸将产生的式9的噁唑酮转变成式9噁唑酮的盐，再用碱处理该盐，并且

1．b)用碱断裂产生的式9的噁唑酮，得到上述式10的氨基醇，

EPA-0432695已公开了上述化合物8和10，其分别相当于EPA-0432695中的式Ⅶ和式Ⅱ化合物，在上述专利中它们是制备有治疗活性的产品的中间体，其式Ⅱ化合物的制备方法与本发明式10的制备方法不同。

式Ⅶ的磺酸酯和酰胺8之间的反应通常是在溶剂如DMSO，烃类例如甲苯，三乙胺或低级醇例如乙醇，或酮中，优选在4-甲基-2-戊酮中，并且在碱如低级烷基胺或碱金属碳酸盐，优选三乙胺或碳酸钠存在下进行，同时加热至回流温度，优选50-150℃，特别是80-110℃。为了提纯产生的噁唑酮9，可以用加入强酸如硫酸或特别是盐酸的方法制备出其易于结晶的盐如磺酸盐，特别是对甲苯磺酸盐，对溴苯磺酸盐，对硝基苯磺酸盐。

在事先用碱优选碳酸氢钠，在溶剂中，优选在乙酸乙酯中萃取除去磺酸之后，噁唑酮9的断裂反应通常在溶剂中，如在水，乙醇或其混合物中，用碱如NaOH或KOH，加热至回流温度，优选20-100℃，特别是80℃来完成。

按照本发明，上述磺酸酯Ⅶ可用下述方法制备：

2a)用羰基试剂将式Ⅳ的α-羟基-β-氨基酸酯或其盐进行环化其中R²是低级烷基。

2b)还原由此得到的式Ⅴ的2-氧代-噁唑烷-5-羧酸酯中的低级烷氧羰基，并且

2c)在碱存在下，用磺酰氯R¹-SO₂Cl将产生的式6的(4S，5S)-4-苄基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮转变成磺酸酯Ⅶ。

在本发明的范围内，术语低级烷基(单独的如R¹或结合的如低级-烷醇)是指最多为6，优选为4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基，乙基，异丙基。α-羟基-β-氨基酸酯Ⅳ的盐的例子是和乙酸或硫酸形成的盐。

羰基试剂的例子是羰基二咪唑，氯代甲酸苯酯，三光气并且优选光气。Ⅳ或其盐的羰基化反应通常在溶剂中如CH₂Cl₂，甲苯或优选THF中，在温度-10～50℃之间进行，也可以有碱如三乙胺，K₂CO₃或NaHCO₃存在。

2-氧代-噁唑烷-5-羧酸酯Ⅴ的还原反应通常是在溶剂如甲苯，THF或优选在乙醇中，于0-60℃，特别是于22℃，使用双(2-甲氧乙氧)氢化铝钠，LiAlH₄或优选NaBH₄来完成。

醇6的磺化反应在溶剂中如在乙酸乙酯，丙酮或优选THF中，在碱如三乙胺或优选N-甲基吗啉存在下，于0-60℃，特别是20-40之间完成。

上述α-羟基-β-氨基酸酯Ⅳ按照本发明能用下述方法制备：

3a)将式Ⅰ的3-苯基-2(S)邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醛转变成式Ⅱ的1-氰基-3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醇衍生物其中R³是H，低级链烷酰基，苄氧羰基或三(低级烷基)甲硅烷基，

3b)断裂式Ⅱ的腈中的三(低级烷基)甲硅烷基

3c)在低级烷醇R²-OH存在下，用强酸将所得其中R³是H，低级链烷酰基或苄氧羰基的式Ⅱ的腈转变成下式Ⅱ′的亚氨基醚的盐其中R⁴是H，低级链烷酰基或苄氧羰基以及R²是低级烷基，

3d)也可以游离出式Ⅱ′的亚氨基醚的盐，然后进行水解，并且

3e)先用强碱后用强酸将产生的式Ⅲ的α-羟基酸酯转变成式Ⅳ的α-羟基-β-氨基酸酯。