[发明专利]制备N2－(1(S)－羟基－3－苯基丙基)－L－赖氨酰－L－脯氨酸的方法

权利要求书

1．一种从通式(1)的N²-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸制备式(2)的N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸的方法：其中R代表烷基，所述方法包括下列步骤：

第一步：使N²-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸(1)在溶剂系统中，使用无机碱进行碱水解，所述溶剂系统选自由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶液、或水，每摩尔上述化合物(1)使用n摩尔当量(n≥3)的无机碱，

第二步：用无机酸中和水解产物，无机酸量为(n-1)至n摩尔当量(n≥3)，

通过使无机盐从适于降低该无机盐溶解度的溶剂系统中沉淀，分离和除去由反应混合物中的上述无机碱和无机酸形成的无机盐，

所述溶剂系统选自亲水性有机溶剂、由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶剂、或水，

第三步：除去无机盐后，使存在于混合物中的N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)在其等电点从溶剂系统结晶，

所述溶剂系统选自亲水性有机溶剂、由水和有机溶剂组成的混合溶剂、或水，

从而以晶体形式回收N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)，同时保留主要包括溶解在母液中的源自三氟乙酸的有机盐的盐类。

2．如权利要求1所述的制备方法，其特征在于在第一步骤中使用的无机碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属氢氧化物。

3．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第一步骤使用的无机碱是钠的碱性化合物或钾的碱性化合物。

4．如权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，在第二步骤中，无机酸的用量在大于(n-1)至n摩尔当量(n≥3)的范围，

在第三步骤中，除去无机盐后，用碱调节该混合物至等电点，这种碱的用量为[(使用的无机酸的摩尔当量数)-(n-1)]摩尔当量。

5．如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在第二步骤中，无机酸的用量为n摩尔当量(n≥3)，

在第三步骤中，除去无机盐后，用1摩尔当量分碱调节该混合物至等电点。

6．如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，在第三步骤中，用于调节至等电点的碱是一种无机碱，选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐。

7．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在第三步骤中，用于调节至等电点的碱是钠的碱性化合物或钾的碱性化合物。

8．如权利要求1-7中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于第二步骤中使用的无机酸是盐酸或硫酸。

9．如权利要求1-8中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于从由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶剂中进行第二步骤的无机盐沉淀以及第三步骤的N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)结晶。

10．如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述混合溶剂中水和亲水性有机溶剂的重量比为4∶1至1∶99。

11．如权利要求1-10中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于所述亲水性有机溶剂是有1-4个碳原子的一元醇。

12．如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述亲水性有机溶剂是乙醇。

13．如权利要求1-12中任一权利要求所述的方法，其特征在于，式(1)中，R是有1-4个碳原子的烷基。

14．如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，式(1)中R是乙基。

15．如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在第二步骤中，形成的无机盐是硫酸钾或硫酸钙，它们可通过从水中沉淀除去。