[发明专利]制备N2－(1(S)－羟基－3－苯基丙基)－L－赖氨酰－L－脯氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及以经济方式工业规模生产高质量的通式(2)(以后也称作赖诺普利(2))的N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸的方法。N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)(赖诺普利)是一种可用作抗高血压药物的非常有用的化合物。

背景技术

赖诺普利(2)可通过水解式(1)的N²-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸方便地制得：其中R代表烷基，在水存在下使用一种碱，然后用一种酸中和水解混合物中所有的碱性成份。然而，这时必须从大量共存的盐(水解产生的三氟乙酸盐和由使用的碱和酸形成的盐)中分离出赖诺普利(2)。

关于这点，例如EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中公开的方法包括用氢氧化钠水解N²-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸，用盐酸酸化水解混合物，经离子交换柱处理，除去所有产生的共存物质如氯化钠、三氟乙酸和/或其钠盐，浓缩含有机碱的洗脱液(洗脱液为氨水或吡啶-水)，用盐酸调节该浓缩液至等电点，并使赖诺普利(2)从最终的水-乙醇混合溶液中结晶来回收，所述混合溶液中含有在上面调节至等电点时形成的胺盐。

然而，上述方法中，不仅操作复杂，而且产率低，因为必须通过离子交换处理除去大量盐，并且洗脱液稀释，因此需要大规模的设备，由于浓缩洗脱液而浪费较长时间和大量热能。而且，需处理的废水(包括离子交换柱再生处理产生的那部分废水)量巨大。另外，离子交换柱存在潜在的严重问题，即，各种微生物极易在其中生长。从这些和其它的缺点考虑，很难说上面的方法在工业生产方面具备优势。

另一个实施例中，如在日本专利公报平-08-153497中所揭示的，例如用氢氧化四丁基铵(有机碱)水解N²-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸，然后用三氟乙酸(有机酸)中和水解混合物，因此仅形成一种有机盐，即三氟乙酸四丁基铵作为盐组分，而赖诺普利(2)可通过在等电点，在所有有机盐存在下使其从混合溶剂系统中结晶来回收，上述混合溶剂系统包括水和乙醇。

然而，从经济、安全和工业生产方面考虑，很难说上面方法具备优势，因为需使用专门的试剂如氢氧化四丁基铵和三氟乙酸。

因此，已知现有技术领域中没有能以简单有效和具备工业优势的方式从上述盐中分离N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)。

为此目的，本发明提供了一种简单有效和具备工业优势的方法，用于分离通过碱水解N²-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸以及的随后中和反应混合物形成的盐和Lisinpril(2)。

发明概述

首先本发明人研究了这种方法的可行性，所述方法包括用无机碱氢氧化钠水解N²-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、用无机酸(盐酸)或有机酸(三氟乙酸)中和该反应混合物、形成氯化钠的无机盐或三氟乙酸钠的有机盐、使N²-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸从溶剂系统(如水或乙醇)中结晶来回收，同时使所述大量盐仍溶解在该溶剂系统中。结果，发现赖诺普利(2)晶体的回收率以及盐的除去量都不能令人满意。还发现这类盐的大量存在阻碍赖诺普利(2)的成核作用以及晶体生长，并由于晶体性能变差而降低了可过滤性。因此发现这种方法具有其局限性。

然而，当降低盐浓度使赖诺普利(2)结晶时，显示对上述方面的改进趋势。预先降低盐浓度是必须的，并且有助于通过结晶回收赖诺普利(2)。对这一观点进一步广泛深入的研究后，本发明人相信，从消除两种不同类型的盐考虑，即消除通过由水解产生的三氟乙酸和用于水解的无机碱形成的有机酸盐以及在中和时由使用的无机碱和无机酸形成的无机盐，可根据诸如在溶剂中的溶解度以及与赖诺普利(2)的相互作用等性能，对每种盐选择各自最佳的分离方法。