[发明专利]控释给药托耳替罗地的治疗制剂

说明书

本发明涉及改进的治疗不稳定性或活动过度性膀胱的方法和制剂。

相当一部分(5-10％)成年人患有尿失禁，而其普遍性，特别是所谓的冲动失禁(urge incontinent)，则随着年龄的增加而增加。不稳定性或活动过度性膀胱的症状包括，冲动失禁、尿急或尿频。据假定，不稳定或活动过度膀胱是由于形成膀胱肌肉层的平滑肌纤维束(逼尿肌)收缩失控所致。这些收缩主要由胆碱能毒蕈碱性受体控制，而治疗不稳定或过度活动性膀胱则是基于毒蕈碱性受体拮抗剂。长期以来选择的药物是羟丁宁。

羟丁宁，化学上是4-二乙胺-2-丁炔基-苯基环己基羟乙酸酯的DL-外消旋形式，通常以片剂或糖浆口服给药。羟丁宁，通常以盐酸氯化物盐形式给药，代谢成活性代谢产物N-去乙基-羟丁宁。给药后，该药物在胃肠道迅速吸收，作用持续时间为3～6小时。虽然文献证明羟丁宁有着良好的有效性，但是它的使用受到传统抗毒蕈碱性药物副作用的限制，特别是口干，后者常常导致治疗中断。

WO96/12477公开了羟丁宁的控释给药系统，据述该给药系统不仅通过将给药次数减至每日1次而方便患者，而且还通过限制患者血液中羟丁宁和活性代谢产物的起始峰浓度而减少副作用。

然而，通过给药控释给药系统降低或消除峰浓度来减轻副作用的论点，随后遭到了Nilsson C.G.等在神经泌尿科学和泌尿动力学(Neurourology and Urodynamics)16(1997)533-542上发表的、使用上述WO96/12477公开的控释系统给药进行临床试验的临床报告的反驳。在所报告的临床试验中，对冲动失禁患者使用10mg控释羟丁宁片剂与使用传统(即释)5mg片剂每日两次进行了比较。虽然控释羟丁宁片剂明显消除了药物的高峰浓度，但是使用控释片剂与使用传统片剂的副作用未见差异。因此，控释片剂的优点就只剩下通过其每日1次给药来增加治疗配合性了，而不再是WO96/12477中宣称的还具有减少副作用的优点。

最近，改良的毒蕈碱性受体拮抗剂托耳替罗地(tolterodine)，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙烷胺，已经上市，用于治疗冲动失禁和不稳定性或过度活动性膀胱的其它症状。托耳替罗地和其主要活性代谢产物-托耳替罗地的5-羟甲基衍生物(具有显著的治疗作用)的副作用明显地低于羟丁宁，尤其是引起口干倾向方面的副作用。尽管托耳替罗地和羟丁宁对膀胱的效力相等，但是前者对唾液腺毒蕈碱性受体的亲和力却较后者低8倍；参见例如，Nilvebrant L.等，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)32(1997)195-207。Stahl M.M.S.等在神经泌尿学和泌尿动力学(Neurourology andUrodynamics)14(1995)647-655，和Bryne N.在国际临床药理学和治疗学杂志(International Journal of Clinical Pharmacology andTHerapeutics)第35卷第7期(1995)287-295上描述了托耳替罗地在人体的选择性作用。

目前市售的托耳替罗地给药剂型是在胃肠道立即释放(速释)的含有1mg或2mg托耳替罗地L-酒石酸盐的薄膜包衣片剂，推荐剂量通常为2mg，每日2次。尽管前面提到副作用(如口干)明显低于羟丁宁，但是副作用仍然存在，尤其是在高剂量时。

根据本发明，现已令人惊奇地发现，与羟丁宁的情况相反，与相同总剂量的托耳替罗地速释片剂在相同期间产生的作用相比，通过在延长的期限内(如每日1次给药剂型)控制释放托耳替罗地来基本上消除托耳替罗地及其活性代谢产物的血清峰浓度，在保持对膀胱的所需作用的同时，确实产生了副作用(尽管副作用已经很低)的显著降低的效果，特别是口干。换言之，活性成分血清峰浓度的消除，对副作用(特别是口干)的影响大于对逼尿肌活动的所需作用的影响，同时，血清浓度的变平不会导致活性丧失或增加尿潴留或其它安全性问题的发生率。因此，除了具有控释制剂给药方便的优点以外，还具有以下优点：(ⅰ)对于指定的托耳替罗地总剂量，可以降低副作用，如口干，或者(ⅱ)对于指定的可接受水平的副作用，如果需要的话，可以增加托耳替罗地剂量以增加对膀胱的作用。