[发明专利]具有TNF和PDE－IV抑制活性的杂环化合物N－氧化物

说明书

本发明涉及新的杂环化合物和它们的制剂以及药物用途。

EP-A-0498722描述了作为血管紧张素A2和内皮素抑制剂的喹啉衍生物。

WO-A-9744036和US专利号5804588描述了磷酸二酯酶和肿瘤坏死因子(TNF)的作用模式及其抑制剂的治疗功用，其内容在此引作参考。这些出版物具体公开了具有这种抑制活性的喹啉酰胺化合物。

本发明提供了具有治疗功用的新的化合物，特别是用于治疗与介导细胞活性的蛋白质相关的疾病，例如，通过抑制TNF和/或PDE Ⅳ。根据本发明，该化合物是具有式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：其中

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂或CF₃；

R₂是CH₃或CF₃；

R₃是F、Cl、Br、CN或CH₃；

R₄是H、F、Cl、Br、CN或CH₃。

概括地讲，本发明的化合物是WO-A-9744036中一些具体公开的游离碱的相应N-氧化物。这些新化合物具有更好的溶解性、改良的代谢稳定性和改良的药动学曲线，实施例8化合物是特别优选的。

本发明还提供了对处于需求中的哺乳动物，介导或抑制其PDE Ⅳ的酶活性或催化活性的方法，或者抑制其TNF生成的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。

附图所示是本发明的化合物和用来比较的已知化合物的pKs数据对试验鼠口服剂量所作的曲线。

一些含有碱基的式(ⅰ)化合物形成酸加成盐，适当的酸加成盐包括药学上可接受的无机盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，以及药学上可接受的有机酸加成盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(ⅰ)化合物药学上可接受的盐采用常规方法制备。

本发明化合物可以通过相应的游离碱进行N-氧化反应来制备。该游离碱是已知的，或者可以按照WO-A-9744036公开的方法制备。例如，制备式(ⅰ)化合物可以在溶有乙酸的适当溶剂中，如氯仿，用过乙酸处理游离碱；或者在乙酸中使用过氧化氢处理。

本发明包括预防和治疗TNF介导的疾病或疾病症状，它们是指任何一种和所有TNF起因的疾病症状一由TNF本身的生成所致，或者是由于TNF引起另一种细胞因子(cytokine)如IL-1或IL-6的释放所致，但不仅限于此例。例如，IL-1为主要成因的疾病症状，若它的产生或作用的加剧或消匿应答于TNF，则被认为是一种由TNF介导的疾病症状。由于TNF-β(也被称作淋巴细胞毒素)与TNF-α(也被称作恶病质素cachectin)具有亲密的结构同源性，而且各自产生相似的生物应答以及结合相同的细胞受体，所以TNF-α和TNF-B均可通过本发明化合物受到抑制，且在本文中，除另有特别指明外，两者统称为“TNF”。

PDE Ⅳ抑制剂用于治疗各种过敏性疾病和炎症，包括：哮喘、慢性支气管炎、特应性湿疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季性结膜炎、眼部炎症、眼部过敏性反应、嗜酸性肉芽瘤、银屑病、Bechet’s疾病、红斑狼疮、类过敏性紫癜肾炎、关节炎(jointinflammatory)、关节炎、类风湿关节炎和其它关节炎疾病如类风湿脊椎炎和骨关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏疾病、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克、成年呼吸窘迫综合症；此外，PDE Ⅳ抑制剂还用于治疗尿崩症、以及与脑代谢受阻相关的疾病，如脑衰、老年痴呆症(阿尔茨海默疾病)、与帕金森病相关的记忆受损、抑郁症、多梗塞性痴呆；PDE Ⅳ抑制剂还用于那些通过神经保护剂作用改善的疾病，诸如心搏停止、中风和间歇性跛行。此外，PDE Ⅳ抑制剂还可用作胃保护剂。本发明治疗方法的一个具体实施方案是治疗哮喘。

所要治疗的病毒是那些感染后产生TNF的病毒，或那些对式(ⅰ)TNF抑制剂的抑制作用(如直接或间接地减少复制)敏感的病毒。这类病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹族病毒，例如带状疱疹和单纯性疱疹，但不限于此例。