[发明专利]10－脱乙酰基浆果赤霉素ⅢC－10位上选择性酰化的备选方法

说明书

发明的领域

本发明广泛地涉及紫杉烷(taxane)化学。本发明广泛地涉及10-脱乙酰基浆果赤霉素(10-deacetylbaccatin)III在C-10位优于C-7位上的酰化。本发明具体涉及10-脱乙酰基浆果赤霉素III的酰化以得到浆果赤霉素III。

发明的背景

紫杉烷化合物在科学和医学界受到了日益增长的关注，因为这些化合物中有各种化合物显示抗肿瘤活性，这些化合物包括paclitaxel(文献中称作紫杉醇、红豆杉醇)、docetaxel(多西他赛，TAXOTERE^)和其它。

紫杉醇是天然存在的紫杉烷双萜化合物，它在紫杉属(紫杉属，紫杉科)的几个种中被发现。不幸的是，此化合物的浓度很低。此化合物在紫杉属树木中以极低的浓度存在，但有很多其它紫杉烷化合物，特别是10-脱乙酰基浆果赤霉素III，能从紫杉属树木的可再生部分以相当高的浓度提取出来。10-脱乙酰基浆果赤霉素III具有如下通式：

在增加该抗肿瘤化合物获得量的一项努力中，采用将手性、非外消旋侧链和受保护的浆果赤霉素III骨架连接，以部分合成紫杉醇、docetaxel及其他类似物。在某些情况下，以浆果赤霉素III为骨架单位开始为宜，而在其它情况下，可用10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始骨架单位。具有如下结构式的浆果赤霉素III不同于10-脱乙酰基浆果赤霉素III，在其C-10位上存在乙酸酯基。

以前报告过将10-脱乙酰基浆果赤霉素III酰化得到浆果赤霉素III的研究。可观察到10-脱乙酰基浆果赤霉素III分子的C-1、C-7、C-10和C-13上有4个羟基位置。观此分子的第一印象提示，这些羟基位置在统计学上都可被酰基化化合物酰化。但是，由于C-1和C-3位的立体环境，而并非都是如此。事实上，C-1上的羟基立体障碍大，以致于此位置上通常不出现酰化反应。此外，C-13上的羟基是在立体障碍第二大的位置，故C-13位上难以发生酰化。由于这一原因，已证明具有苯基异丝氨酸侧链的受保护的浆果赤霉素III骨架难以酯化，因为C-13羟基位于半球形紫杉烷骨架的凹面，从而使其难以接近。因此，试图酰化10-脱乙酰基浆果赤霉素III时在C-13位极少引起酰化。

10-脱乙酰基浆果赤霉素III分子的C-7和C-10位上的反应则很不相同，因为这些部位比C-1和C-13反应性大得多。这两个部位中，C-7位更具有反应性。如Denis等在“天然紫杉醇的高效、实用的制法”，Journal of the AmericanChemical Society，1988，110，5917中所报告的，用吡啶和远远过量的酰化剂(如乙酰氯)使10-脱乙酰基浆果赤霉素III酰化的结果，在C-7位上最易酰化。当然，C-7位上的酰化是很不合要求的，因为一旦酰化，尚未证明C-7上的酰基可选择性地除去，从而使该化合物作为任何已知的抗肿瘤紫杉烷的前体是不合要求的。而且，C-10上选择性酰化其数量极小，因而产量低。

作为C-7位羟基反应性的结果，10-脱乙酰基浆果赤霉素III向浆果赤霉素III转化的尝试涉及第一步在C-7羟基位保护10-脱乙酰基浆果赤霉素III分子，例如用三乙基甲硅烷基(TES)。这一技术在上面所引的Denis等的文章中有报道。按其描述，将10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化为C-7 TES保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III，然后在C-10位将化合物酰化。此处，将10-脱乙酰基浆果赤霉素III与过量很多的TES-C1和吡啶进行反应。