[发明专利]基质金属蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及新的基质金属蛋白酶抑制剂，它们是基于琥珀酰胺的异羟肟酸或羧酸硫代酰胺类化合物。本发明还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物，以及这些化合物在药物中的用途。特别是，所述化合物是涉及组织降解的基质金属蛋白酶的抑制剂。此外，本发明的一些化合物是细胞释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制剂。

背景技术

基质金属蛋白酶(MMP类)是一族锌内肽，它们对于多数但不是所有的胞外基质的组分，例如间质和基底膜胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白，具有蛋白水解活性。它们在生理性和病理性的组织降解中发挥关键作用。

迄今为止已表征了至少16种不同的但高度同源的MMP类物质。它们共同具有负责连接锌的HisGluXaaGlyHis基元的催化结构域，这对于催化功能是必需的。MMP族的成员由于存在或不存在附加结构域而在结构上彼此不同，这些附加结构域对活性，例如底物特异性、抑制剂的结合、基质结合以及细胞表面定位作用，产生影响(参见H．Birkedal-hansen；W．G．Moore，M．K．Bodden：C．J．Windsor；B．Birkedal-hansen；A．DeCarlo：Crit．Rev．Oral Biol．Med．(1993)4，197-250和A．E．Chambers；L．M．Matristan：国立癌症研究所杂志(J．Natl．Cancer Inst．)(1997)89(17)，1260-1270)。通过其底物选择性已鉴定出三类主要的MMP：胶原酶降解原纤维胶原，溶基质素选择蛋白聚糖和糖蛋白作为底物，而明胶酶在非原纤维和变性胶原(明胶)的降解中特别有效。

人们认为对基质金属蛋白酶作用具有抑制活性的化合物在涉及组织分解和炎症的病症的治疗或预防中特别有效，如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少(osteopenia)如骨质疏松症、齿根骨膜炎、齿龈炎、角膜表皮或胃溃疡以及肿瘤转移、侵染和生长。MMP抑制剂在神经炎性疾病，包括那些与髓磷脂降解有关的神经炎疾病(例如多发性硬化)的治疗中，以及在血管生成依赖性疾病，包括关节炎病症和实体瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼瘤、血管纤维瘤和血管瘤的治疗中也具有潜在的价值。然而，人们仍然不完全了解单个MMP在任何上述疾病状态中的相关作用。

TNF-α是一种细胞因子，其以28-kDa前体生成且以活性的17-kDa形式释放。这种活性形式可以体内介导大量有害作用，包括炎症、发热、心血管效应、出血、凝固和急性期反应，在急性感染和休克状态中也观察到的类似症状。长时间使用TNF-α可引起恶病质和食欲缺乏；过量TNF-α的蓄积可以致命。

所以，能够抑制TNF-α的生成或作用的化合物在多种炎症、感染、免疫性和恶性疾病的治疗或预防中特别有效。所述疾病包括但不限于脓毒性休克、血液动力性休克和脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、节段性回肠炎、分支杆菌性感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、辐射损伤、免疫抑制性单克隆抗体给药继发性中毒和氧过多性肺泡损伤。

TNF-α转化酶是一种参与TNF-α生物合成的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶就可以抑制TNF-α的生成。由于在若干种以MMP介导的组织降解为特征的病症，包括多发性硬化、关节炎和癌症中，业已发现了TNF-α的过度生成，所以能够同时抑制MMP和TNF-α生成的化合物可能在和上述两种机理有关的疾病或病症的治疗或预防中特别有效。

许多已知MMP抑制剂是基于天然氨基酸的肽衍生物，以及MMP天然底物中切割位点的类似物。其它已知的MMP抑制剂在结构上肽特征很少，可以被视作假肽类物质或拟肽物。这些化合物常常带有锌结合基团，最常见的是异羟肟酸、羧酸、巯基、氧化了的亚磷(例如次膦酸、膦酰胺，包括氨基膦酸)基团。

已知有两类假肽或拟肽MMP抑制剂分别带有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们各自的锌结合基团。几无例外的是，这些已知抑制剂可以用结构式(A)表示：其中X是锌结合异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，并且基团R₁至R₅按照现有技术中此类化合物的具体定义来变化。