[发明专利]用作血清素－1A受体激动剂的噁唑衍生物

说明书

发明领域

本发明提供了一种用于治疗与5-羟色胺-1A(5-HT1A)受体子类相关或受其影响的疾病的噁唑衍生物。这类化合物特别适用于治疗精神病(如精神分裂症)、焦虑症、抑郁症和相关CNS疾病及其他疾病，如治疗酒精和药物戒除、性功能障碍和与Alzheimer综合症相关的记忆力缺乏。

发明描述

本发明提供了具有下述结构的式(1)化合物或其可药用盐，其中：R₁为氢、含1-6个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虚线表示任意键；X为NR₄或无原子；R₂为含1-6个碳原子的烷基、含3-8个碳原子的环烷基、其中环烷基部分含3-8个碳原子且烷基部分含1-6个碳原子的环烷基烷基、含5-12个碳原子的芳基或含6-12个碳原子的芳烷基；R₃为含5-12个碳原子的芳基、含6-12个碳原子的芳烷基或含5-12个环原子的杂芳基；R₄为氢或含1-6个碳原子的烷基。

所述化合物或其可药用盐可用于治疗精神病(如精神分裂症)、焦虑症、抑郁症和相关CNS疾病及其他疾病，如治疗酒精和药物戒除、性功能障碍和与Alzheimer综合症及其他痴呆症相关的记忆力缺乏。

术语烷基包括直链和支链烷基部分。芳基、杂芳基或芳烷基的芳基部分可任意地被取代。芳环上的两个取代基可连接在一起形成另一环系。这种双环系的实例为任意取代的下式基团：(也就是被亚乙二氧基取代的苯基)。

芳基或芳烷基取代基的芳基部分优选具有6至10个碳原子，最优选为苯基或1，4-苯并二噁烷-5-基。芳基或芳基部分可任意地被选自下列的取代基一-、二-或三-取代：含1-6个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟、溴、含2-7个碳原子的烷氧基羰基、含1-6个碳原子的烷氨基及二烷氨基，其中各个烷基含1-6个碳原子。优选杂芳基包含1-3个选自氧、氮和硫的相同或不同杂原子，特别优选杂芳基取代基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基。杂芳基部分可任意地被选自下列的取代基一-、二-或三-取代：含1-6个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟、溴、含2-7个碳原子的烷氧基羰基、含1-6个碳原子的烷氨基及二烷氨基，其中各个烷基含1-6个碳原子。

可药用盐为由有机或无机酸衍生的盐，所述有机或无机酸包括但不局限于：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸及类似的公知可接受的酸。

在本发明的化合物中，优选的化合物包括其中R₂为烷基、环烷基或环烷基烷基的那些化合物，以及包括其中R₃为芳基(更优选苯基)的那些化合物。

本发明还提供了制备式(1)化合物的方法，该方法包括：

a)将式(8)化合物与脱水剂反应，其中X、R₁、R₂、R₃和虚线如上文定义，或b)将式(2)化合物其中X和虚线如上文定义，与式(4)化合物反应其中R₂和R₃如上文定义。

本发明化合物可方便地利用常规的方法制备，例如利用如下列流程1所示的分开的路线A和B。

流程1

芳基哌啶(2，X=无原子)和芳基-四氢吡啶(2，X=无原子)既可市购，也可通过有机合成领域中技术人员容易地合成得到，例如在流程2中，通过适当的N-保护的4-哌啶酮于芳基锂或芳基镁化合物反应。流程2

在路线A中，式(3)酰氨基烷基氯可利用有机合成领域技术人员公知的标准酰基化条件，由相应的胺(5)制得。

烷基氯(5)可容易地得到，并且可通过使用如Arndt-Eistert反应，由相应的被保护氨基酸(6)制得。例如，将(6)的酰氯与重氮甲烷反应并利用HCl处理所得的α-重氮酮(7)，可得到所需的产物。

将(2)与烷基氯(3)反应，可得到酮酰胺(8)。通过脱水剂(如氯化剂POCl₃)的作用，可将该产物环化成所需的噁唑(1)。