[发明专利]抗人CD40抗体

说明书

                        发明背景

免疫/炎症应答是由一系列复杂的相互作用所介导的。已经表明在这些过程中一种重要的受体/配体对是CD40/gp39。gp39/CD40的相互作用介导免疫系统的活化T细胞和其他效应细胞之间许多重要的信号传导事件，从而导致免疫应答的放大。通过CD40信号传导的应答包括在体液免疫应答过程中辅助B细胞的T细胞，单核细胞诱导细胞因子的过程以及由内皮细胞引起的粘附分子的表达。

CD40是一种I型细胞表面受体并且是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超基因家族成员之一。尽管原来被鉴定为一种B细胞抗原，现在认为CD40是由包括树突细胞、角质细胞和单核细胞的所有抗原呈递细胞(APC)所表达的。CD40也由在某些条件下能起APC作用的细胞类型所表达，如血管内皮细胞，或者是涉及与T细胞或T前体细胞直接相互作用的细胞，如胸腺上皮细胞。最近，也有报道CD40能由成纤维细胞、嗜酸性细胞和活化的T细胞表达。CD40的表达也在癌细胞中观察到。有关这方面的证据，最初来源于一些鉴定为CD40⁺T细胞的来自癌和黑色素瘤的细胞系(Clark和Ledbetter，美国国家科学院院报(1986)83：4494-98；Schriever等，实验医学杂志(1989)169：2043-58；Caux.等，实验医学杂志(1994)180：1263-72；Alderson等，实验医学杂志(1993)178：669-74；Young等，国际癌症杂志1989)43：786-94；Paulie等，癌症免疫学和免疫治疗(1985)20：23-28；Denfeld等，欧洲免疫学杂志1996)26：2329-34；Gaspari等，欧洲免疫学杂志(1996)26：1371-77；Peguet-Navarro等，免疫学杂志(1997)158：144-52；Hollenbaugh等，实验医学杂志(1995)182：33-40；Galy和Spits等，免疫学杂志(1992)149：775-82)。Gp39也被称为CD40L、TRAP、T-BAM，而现在根据白细胞工作组的规定有了官方的名称CD145。在体外测试中，gp39在T细胞活化后大约2-4小时在T细胞上出现，并且其水平在6-8小时达到高峰。然后，该蛋白水平快速下降并在刺激后24小时检测不到。Gp39的表达也在嗜酸性细胞和肥大细胞中检测到(Noelle等，美国国家科学院院报(1992)89：6550-54；Hollenbaugh等，EMBO J(1992)11：4313-21；Spriggs等，实验医学杂志(1992)176：1543-50；Graf等，欧洲免疫学杂志(1992)22：3191-94；Covey等，分子免疫学(1994)31：471-84；Castle，免疫学杂志(1993)151：1777-88；Roy等，免疫学杂志(1993)151：2497-2510；Gauchat等，自然(1993)365：340-43；Gauchat等，欧洲免疫学杂志(1995)25：863-65；Koshy等，临床研究杂志(1996)98：826-37；Desai-Mehta，临床研究杂志(1996)97：2063-73)。

CD40是一种强有力的信号传导受体，提供一种针对活化的T细胞的机制，以调节广泛范围的免疫和炎症应答。在用gp39配体的重组型和抗CD40单抗的体外和体内研究中表明，通过该受体的信号传导导致在所有已知的CD40⁺细胞的细胞应答，该结果不仅依细胞类型而变化，而且也受其他受体同时出现的信号传导事件调节。例如，在B细胞中，与IL-4受体信号传导相连的CD40信号传导导致B细胞增殖和产生IgE同型抗体，而与来自IL-10受体的信号相连的CD40信号传导导致B细胞增殖和产生IgG同型抗体(Gordon等，欧洲免疫学杂志(1987)17：1535-38；Rousset等，实验医学杂志(1991)173：705-710；Jabara等，实验医学杂志(1990)172：1861-64；Gascan等，免疫学杂志(1991)147：8-13)。Gp39介导的CD40信号传导可能在细胞免疫中通过诱导CD80和CD86而起作用，CD80和CD86是结合CD28和CTLA4的重要的T细胞共刺激分子(Goldstein等，分子免疫学(1996)33：541-52)。