[发明专利]新的(2E)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸N－甲基－N－((1R)－1－(N－甲基－N－(1R)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐

说明书

发明领域

本发明涉及(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐、其制备以及作为治疗剂的用途。

发明背景

生长激素是一种刺激所有能够生长的组织生长的激素。此外，已知生长激素对于代谢过程有许多影响，例如刺激蛋白质合成和游离脂肪酸的迁移作用，并引起碳水化合物至脂肪酸能量代谢的转换。生长激素的缺乏会导致许多严重的医疗病症，例如矮小。

生长激素从脑垂体中释放。该释放受到许多激素和神经递质直接或间接的严密控制。生长激素的释放可以通过生长激素释放激素(GHRH)来刺激并通过促生长素抑制素来抑制。在两种情况下激素均从丘脑下部释放，但是它们的作用主要通过位于脑垂体的特定受体来调节。现已公开了刺激生长激素从脑垂体中释放的其他化合物。例如精氨酸、L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-多巴)、高血糖素、后叶加压素、PACAP(脑垂体腺苷酰基环化酶体活化肽)、毒蕈硷受体激动剂和合成的六肽、GHRP(生长激素释放肽)通过直接作用于脑垂体或通过影响丘脑下部释放GHRH和／或促生长素抑制素来释放出内生的生长激素。

WO97／23508中公开了(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺化合物。在其中制备了盐酸盐。

对于商业使用，重要的是具有生理学上可接受的盐，其具有好的稳定性、好的溶解度、无吸湿性、好的生物可利用率和好的处理性能，以及可再生的结晶形式。

发明概述

本发明涉及水溶解度至少约为5mg／ml和在98％RH下吸湿性小于约8的(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐。具体地讲，本发明涉及(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的无水半富马酸盐。本发明也涉及(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的含水半富马酸盐和(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的L(+)扁桃酸盐。

发明详细描述

本发明涉及具有如下所示的结构式Ⅰ的(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺的盐：其水溶解度至少约为5mg／ml，在98％相对湿度(RH)下吸湿性小于约8。这种水溶解度和吸湿性通过本技术领域熟知的方法测定。

下文中上述式Ⅰ化合物称为化合物Ⅰ。

所提供的化合物Ⅰ的盐为多形晶体形式，其具有好的稳定特性、在例如水中有好的溶解度、好的生物可利用率，好的处理性能，以及可再生的结晶形式。

在一个实施方案中，化合物Ⅰ的盐的水溶解度至少约7mg／ml，优选至少约100mg／ml，更优选至少约200mg／ml，尤其为5-400mg／ml，例如150-250mg／ml。

在另一个实施方案中，化合物1的盐的吸湿性在98％RH下小于约7，优选在98％RH下为0．1-8，特别是在98％RH下为0．5-7，例如在98％RH下为1-6．5。

在另一个实施方案中，化合物Ⅰ的盐为半富马酸盐。在另一个实施方案中化合物Ⅰ的盐为半富马酸盐一水合物。在另一个实施方案中化合物Ⅰ的盐为L(+)扁桃酸盐。