[发明专利]氟西汀盐酸盐用于降低热潮红

说明书

本申请要求1998年3月2日递交的美国临时申请号60／07654l和1999年1月21日申请的美国临时申请号60／116570的权益。

发明领域

本发明涉及氟西汀(fluoxetine)盐酸盐降低热潮红的用途。

发明背景

一般来说，绝经伴随着血管舒缩症状，其特征是热潮红、潮红或盗汗，其发病频率和严重性因人而异，并可持续几个月或几年。约75％的绝经妇女会在绝经期经历潮红，见(McKinlay，S．，Jeffreys，M．，“绝经综合症”(The Menopausal Syndrome)，“预防医学会志”(J．Prev．Soc．)Med．，28∶108，1974)，其中80％超过1年，25％至50％超过5年。见Judd，H．L，Cleary，R．E．，Creasman，W．T．等，“雌激素替代治疗”(Estrogen Replacement Therapy)，0bstet．Gynecol．，58：267，1981。对于一些这样的妇女，这些症状会造成伤害。见Gambrell，R．D．Jr．，“绝经：雌激素-孕激素替代治疗的优缺点”(The Menopause：Benefits and Risks of Estrogen-Progestogen Replacement Therapy)，Fertil．Steril，37：457，1982。减缓这些症状的标准疗法是雌激素替代治疗(ERT)。令人遗憾的是，很多妇女不适于ERT治疗，因为此治疗是医学禁忌的(例如，对雌激素敏感的癌症和血栓栓塞疾病)。此外，此治疗虽然有效，但是患者的顺从性差，这是由于天然雌激素17β-雌二醇和雌酮的令人不快的副作用、口服吸收差和生物利用度低。

目前，对热潮红的非激素替代疗法极其有限，且在很多患者中对其反应很差。在美国，现在使用最广的两种非激素治疗模式是透皮使用可乐定和Bellargal spacetabs。由于疗效差并具有副作用，它们都没有被临床普遍接受。

最近，在一项小规模研究中报告50％的接受他莫昔芬治疗的患热潮红的绝经妇女(乳腺癌的幸存者)，在他莫昔芬治疗时还接受一种下式的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)舍曲林给药：在此期间其热潮红明显改善。见Plouffe等，“舍曲林对绝经热潮红的开放试验：5-羟色胺涉及血管舒缩不稳定性的可能性”(PotentialInvolvement of Serotonin in Vasomotor Instability)，Del．Med．J．，69(9)：481-2，1997。研究者确信热潮红的发作机理可能是通过5-羟色胺介导的。但是，研究者还指出“在绝经妇女中对多种5-羟色胺能试剂的未公开临床试验未表明对热潮红有任何缓解”，出处同上，见481页。因此，虽然热潮红机理可能确实是通过5-羟色胺介导的，但是本领域技术人员不能预见SSRI类药物是否对降低热潮红的发病率有效。

发明概述

本发明包括降低女性热潮红发作的方法，该方法包括给需要此种治疗的女性使用有效量的氟西汀。

本发明的另一方面是降低因进行雷洛昔芬(raloxifene)给药后女性引起热潮红的方法，该方法包括给需要此种治疗的女性使用有效量的氟西汀。

本发明的第三个内容是药物制剂，其中含有氟西汀和雷洛昔芬。

本发明的第四个内容包括氟西汀在制备降低女性热潮红的药物方面的用途，以及氟西汀在制备降低因进行雷洛昔芬给药后女性出现热潮红的药物中的用途。

发明详述

氟西汀盐酸盐(氟西汀)称之为SSRI。例如，见美国专利No．4590213。较之可乐定和bellargal而言，氟西汀具有副作用小的有利特性。氟西汀如下述结构：

用星号“*”标记的碳原子是手性中心。因此，氟西汀属对映异构式，即具有“R”和“S”对映异构体，表示如下：

本发明是要使用氟西汀的外消旋混合物、(R)-对映异构体、(S)-对映异构体或其中富集一种对映异构体的混合物。“富集”混合物是指一种对映异构体占总对映异构混合物的50％至99％。本发明优选的实施方案是使用外消旋混合物或(R)-对映异构体90-99％富集的混合物。首选使用大体上纯的(R)-对映异构体。在本发明中，“大体上纯”指此对映异构混合物中含有至少99％(重量)的(R)-氟西汀和1％或更低的(S)-氟西汀。