[发明专利]高溶解性药物的双相控释递送系统和方法

说明书

技术领域

本发明涉及高水溶性药物例如抗糖尿病药二甲双胍的新剂型，该剂型能提供药物的缓释以及延长的胃部停留，而延长胃部停留使得能够有效地递送通常在胃肠道上部吸收的药物，本发明还涉及制备这种剂型的方法。

背景技术

二甲双胍是用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的双胍类抗高血糖剂。其通常以商品名为Glucophage^(TM-BMS)的盐酸盐形式销售。

二甲双胍盐酸盐在胃肠道下部具有固有的弱透过性，这导致其几乎仅在胃肠道上部吸收。其口服生物利用度为40-60％，并且随着剂量的增加而下降，这意味着其有一些饱和吸收过程、或透过性/通过性时间限制的吸收。其还具有非常高的水溶解度(在25℃时＞300mg/ml)。这可导致难以从制剂中以缓慢的释放速度提供药物、以及在控制药物从制剂中最初的迅速释放方面的问题。这两种困难还由于对于二甲双胍盐酸盐(1997-PDR)通常所需的高单位剂量-500mg/片所致。

其吸收限制到胃肠道上部、并且在远端小肠、大肠以及结肠中吸收很差的药物通常被认为不适于配制成口服控释递送系统。这种对吸收的限制(例如在胃肠道上部)称为“吸收窗口”。

胃肠道的功能是将咽下的材料从胃(开始消化的地方)推进到小肠(主要的吸收部位)和大肠(吸收/分泌水作为部分体液调节过程的部位)中。不可消化的物质在胃中的停留时间取决于个体是进食还是禁食。微粒物质(直径大于几毫米)通常的胃排空时间从禁食状态的几十秒到进食状态的数小时不等。经过小肠的通过时间始终是3-4小时。

口服控释递送系统的功能是，在给药后的长时间内释放其附载的药物。因此，在一些药物可良好吸收的胃肠道区域内，控释剂型可能仅停留相当短的时间。控释剂型将进入一些药物吸收很差或不吸收的肠区域，仍然释放其含有的药物，而且仍有高百分比的附载药物欲给予。当药物在所述环境内从剂型中释放时，将不会被吸收。因此，在常规控释递送系统中给予有吸收窗口的药物可导致血液水平低于治疗水平，并且不能有效地治疗想用该药物治疗的病症。

水溶解度非常高(例如大于100mg/ml)的药物难以配制成控释口服剂型。溶解度是药物溶于水的驱动力；当其它所有因素保持恒定时，溶解度越大，溶解速度就越快。

在控释剂型中，制剂师尝试着通过下述方法来降低溶解速度：例如把药物包埋在聚合基质中，或将药物包上药物必须穿过其扩散来释放吸收的聚合屏障膜。对于水溶解度非常高的药物，为了将药物从剂型中的释放速度降到与所需血液水平特征相一致的水平，基质或屏障膜将需要非常大量的聚合物。如果药物的总日剂量仅为几毫克，这是可行的，但是许多具有所述溶解特性的药物需要几百毫克的总日剂量。虽然可通过使用大量聚合物来制备口服控释剂型，但是会产生难以令人接受的大剂型。

配制成控释剂型的高度水溶性药物的另一问题是，这些系统可能会发生显著且不定的药物“最初迅速释放”。高度水溶性药物的最初迅速释放是指，当开始与液体例如胃液接触时，在剂型建立起自己的控释机制并提供稳定释放速度之前，药物从口服控释剂型中进行最初的迅速释放。配制控释剂型所用的任意聚合物基质的水合作用是建立起稳定释放速度所必需的。因此，需要易于水合的聚合物来建立起所需的稳定释放速度。然而，如果所用聚合物水合速度很慢，则就可能发生不利的最初迅速释放。

Vidon等人(1)的研究强有力地提出，二甲双胍有透过限制性吸收。通过插管技术将药物灌注到空肠中，结果发现，与通过类似技术将药物灌注到回肠中相比，血浆浓度-时间曲线下的面积(药物吸收量的测定法)要大2.5倍。当把药物灌注到结肠中时，在血浆中检测不到药物。从吞咽下的剂型中溶解出来以后，药物将通过小肠，如果吸收速度很慢，则在给定剂量被完全吸收之前，药物可到达透过性很差的区域。在这种情况下，可预计增加给定剂量可导致给药剂量被吸收的百分比下降。

通过能减少给药频率(给患者提供了可能改善顺从性的方便)的剂型可改善采用二甲双胍的治疗方案。已经证实，常规缓释制剂必定会破坏二甲双胍的生物利用度(2)。这可能是由于，当剂型到达药物透过性很差的胃肠道区域时，常规缓释剂型携带了高比例的剩余未释放药物。为了降低给药频率，从剂型中的释放速度必须能延长有效的血浆水平，但是以该速度有效递送的可能性由于下述联合影响而被破坏：即在从近侧小肠到达结肠的过程中药物透过性显著下降，和在药物能被良好吸收的胃肠道区域中有限的停留时间。