[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的新型药物组合物。

欧洲专利说明书第0434450号中描述了(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇及其抗病毒用途，尤其抗HIV感染。WO 96/06844中描述了(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的琥珀酸盐。WO 98/52949中描述了(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的半硫酸盐。

(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇(也称为1592U89)当前正在进行作为一种抗HIV药剂的临床调研。目前对于该化合物制备成诸如用于儿科学用途的溶液形式有一定需求。

(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的溶液有苦味，因此，需要添加增甜剂和味觉掩蔽剂。然而，(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇配制成溶液是困难的，因为含有-COOH基团的物质存在着(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇兼容性的问题。例如，葡萄糖通过置换(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的环戊烯基环上的甲基基团而生成与该化合物的加合物。已经发现(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇是与蔗糖(会降解成葡萄糖和果糖)以及葡萄糖不兼容的。

含有山梨糖醇的(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的溶液在pH4.5～6.5导致颜色变化和生成暗色沉淀物。

此外，丙二醇浓度似乎对颜色形成有影响，较高水平(10％)的丙二醇引起颜色形成。

我们已经发现，山梨糖醇或糖精或者山梨糖醇与糖精的组合是与(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇兼容的，而且不导致与其生成加合物。此外，把pH降低到约4.0消除了颜色变化和沉淀物生成。我们也发现，果糖、丁磺氨和糖精的组合是与(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇兼容的。此外，我们还发现，阿巴卡韦(abacavir)在约2.0～约4.5和约6.6～7.5的pH范围内是稳定的。有利的是，该pH可以是3.8～4.5。我们也已经发现，添加金属螯合剂例如柠檬酸盐改善了阿巴卡韦(abacavir)在溶液中的稳定性。

按照本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，包含(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇和山梨糖醇，其pH范围为约2.0～约4.5，较好为pH4.0。在-种备选实施方案中，提供了一种药物组合物，包含(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇和糖精，其pH范围为约2.0～约4.5，较好为pH4.1。这种药物组合物可以同时包含山梨糖醇和糖精，其pH范围为约2.0～约4.5，较好为pH4.1。

本发明的一个进一步方面包括一些组合物，其中包含(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇以及山梨糖醇和/或糖精，其pH范围为约6.6～约7.5、较好为pH7.0。在约pH7的组合物可以包括丙二醇或其它适用增溶剂，以改善溶解性。

按照本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包含(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇以及一种可与所述(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇兼容的增甜剂，其pH范围为约2.0～约4.5。