[发明专利]制备3－溴苯甲醚和3－溴硝基苯的新方法

说明书

发明领域

本发明涉及在相转移催化剂的存在下通过3-溴硝基苯的脱硝基并甲氧基化制备3-溴苯甲醚的方法。

发明背景

3-溴苯甲醚(此后也表示为MBA)是药品领域中的一种中间体。尤其用于生产止痛药Tramadol。

在制备MBA的几种已知方法中，最常用的是基于间溴苯酚的甲基化反应。如参见Hewett，J.Chem.Soc.50(1936)和Natelson，Gottfried，J.Amer.Chem.Soc.61，1001(1939)。间溴苯酚本身以间溴苯胺或间氨基苯酚为原料通过重氮化反应制备。Berti等在Ann.Chim49，1237，1248(1959)上报导了由间氨基苯甲醚通过重氮化反应制备MBA的方法。

用于工业制备MBA的这些已知方法的主要缺点是它们使用昂贵并且不易得到的原材料。另一个缺点是在重氮化过程中产生大量的废水。

本发明的目的是提出一种制备MBA新的并且便利的路线，其原料为3-溴硝基苯并能获得收率高和纯度好的MBA。

3-溴硝基苯(此后也用BNB表示)可通过几条已知路线来制备。Johnson和Gauerke，在“Organic Synthesis”，Coll.第1卷，123-124页(1956)试验在135-145℃和铁粉的存在下用溴与硝基苯进行溴化反应。BNB的收率为60-75％。Tronov等(Chem.Abstr.55：8347i和49：13133d)对其它几种催化剂进行了测试，通过用溴、硫酸、硝酸和乙酸在83℃下反应4-5小时，或使用溴和催化剂如铝、硫和碲可得到33％的BNB。Derbyshire和Waters在J.Chem.Soc573-577页(1950)报导了可通过与次溴酸进行硝基苯的溴化反应。美国专利第4418228号和J.Org.Chem46，2169-2171页报导了硝基苯与溴酸钾的溴化反应。他们宣称在65％的硫酸中等摩尔的溴酸盐和硝基苯在35℃下反应24小时后可得到BNB，其收率为88％。这种方法的主要缺点是需要相对昂贵并且技术上较难使用的碱金属的溴酸盐。

这样，本发明的另一个目的是提出一种新的并且便利的制备BNB的方法，通过在发烟硫酸中硝基苯与溴进行溴化反应来克服与使用碱金属溴酸盐相关的问题。

本发明的其它目的和优点将通过下述方法得到更好的体现。

发明概述

本发明提出一种用来制备3-溴苯甲醚的方法，它包括在相转移催化剂(PTC)的存在下3-溴硝基苯脱硝基并甲氧基化，以及通过在发烟硫酸中硝基苯与溴进行溴化反应来制备3-溴硝基苯。

在一个方面，本发明的目的在于用来制备3-溴苯甲醚的方法，它包括在相转移催化剂的存在下3-溴硝基苯脱硝基并甲氧基化。根据本发明的优选实施方案，脱硝基并甲氧基化的试剂为碱金属的甲醇盐。碱金属的甲醇盐最好从甲醇钠和甲醇钾中选取。

根据本发明的优选实施方案，甲醇盐的用量为每摩尔3-溴硝基苯1-1.5摩尔。碱金属的甲醇盐可以是预制的固体或通过相应的碱金属的氢氧化物与甲醇原地制备。典型地，当使用预制的固体甲酸盐时，碱金属氢氧化物的有效用量为每摩尔3-溴硝基苯1.2-1.7摩尔。典型的反应温度约为40-80℃。优选反应温度为50-55℃。

当甲醇盐为原地制备时，碱金属氢氧化物的有效用量为每摩尔3-溴硝基苯2.2-2.4摩尔。典型反应温度约为50-80℃，优选反应温度为55-65℃。

对特定反应条件熟悉的化学工作者可以容易地选取相转移催化剂的浓度。相转移催化剂的示例性而不具有限制性的浓度为起始BNB的20-30％(重量)。合适的相转移催化剂实例包括氯化三丁基甲基铵、氯化四丁基铵、氢氧化四丁基铵、硫酸氢四丁基铵或溴化四丁基铵。技术人员可以容易找出其它合适的PTC。

本发明的另一个方面涉及制备3-溴硝基苯的方法，它包括在作为反应介质的发烟硫酸中使硝基苯与溴反应。该反应可以任选在碘的存在下进行。少量的碘，如最高用量5％(参照作用物)通常是够用了。参照硝基苯，优选(但不具限制性)碘含量为0-5％(重量)，更优选约为0.2-0.5％(重量)。在本方法中碘作为催化剂，因此少量的碘是够用了。

发烟硫酸含有游离的SO₃。发烟硫酸中游离SO₃的含量典型约为1-65％。然而，根据本发明的一个优选实施方案，发烟硫酸含有约15-30％的游离SO₃。