[发明专利]二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途

说明书

发明背景

发明领域

本发明属于药物化学领域。具体地讲，本发明涉及作为卡斯帕酶(caspase,cysteine aspartase)有效抑制剂的二肽。本发明还涉及这些二肽降低或治疗编程性细胞死亡和/或降低白细胞介素1-β产生的用途。

发明背景

机体消除不需要的细胞是通过一种称为编程性细胞死亡或细胞程序性死亡的过程(regulated cell death,programmed cell death或apoptosis)。此细胞死亡作为动物发育及组织内稳态和老化的正常方面发生(Glucksmann.A.,Bio1.Rev.Cambridge Philos.Soc.26：59-86(1951)；G1ucksmann,A.,Archives de Biologie76：419-437(1965)；E1lis等，Dev.112：591-603(1991)；Vaux等，细胞(Cell)76：777-779(1994))。编程性细胞死亡调节细胞数目、加速形态形成、除去有害物或非正常细胞并消除已完成了其功能的细胞。此外，编程性细胞死亡应多种生理应激状态而发生，例如低氧症或局部缺血(PCT公开申请WO96/20721)。

经历编程性细胞死亡的细胞发生了一些形态变化，包括细胞浆和细胞核膜出现水泡，细胞皱缩(核质和细胞质凝缩)，细胞器重新定位和收缩，染色质凝缩及编程性死亡体的产生(含细胞内物质的膜包封颗粒)(Orrenius,S.,J.Internal Medicine 237：529-536(1995))。

编程性细胞死亡是通过细胞自杀的内部机制达到的(Wyllie,A.H.,细胞死亡中的生物和病理学，Bowen和Lockshin编辑，Chapmanand Hall(1981),pp.9-34)。由于产生内部或外部信号结果细胞激活其内部编码的自杀程序。该自杀程序通过激活仔细调节的基因程序进行(Wylie等，Int.Rev.Cyt.68：251(1980)；El1is等，Ann.Rev.Cell Bio.7：663(1991))。编程性死亡细胞或细胞体通常在溶解前由相邻细胞或巨噬细胞识别和清除。由于此清除机制，尽管清除了大量细胞却不引起炎症(Orrenius,S.,J.Internal Medicine237：529-536(1995))。

哺乳动物白细胞介素-1β(IL-1β)在多种病理过程中扮演了重要角色，包括急性和慢性炎症以及自身免疫性疾病(Oppenheim,J.H.等，Immunology Today,7,45-56(1986))。IL-1是作为与细胞有关的前体多肽合成的(前-IL-1)，其不能结合IL-1受体且没有生物活性(Mosley等，J.Bio1.Chem.262：2941-2944(1987))。通过抑制前体IL-1β向成熟IL-1β的转化，可以抑制白细胞介素-1的活性。白细胞介素-1β转化酶(ICE)是负责激活白细胞介素-1β(IL-1β)的蛋白酶(Thornberry,N.A.等，Nature 356：768(1992)；Yuan,J.等，Cell 75：641(1993))。ICE是底物特异性的半胱氨酸蛋白酶，该酶将无活性的前白细胞介素-1分解而产生成熟的IL-1。编码ICE和CPP32的基因是哺乳动物ICE/Ced-3基因族的成员，其目前至少包括十二个成员：ICE,CPP32/Yama/Apopain.mICE2,ICE4,ICH1,TX/ICH-2,MCH2,MCH3,MCH4,FLICE/MACH/MCH5,ICE-LAP6和ICE_relⅢ。此族半胱氨酸蛋白酶的蛋白水解活性似乎对介导细胞死亡是关键的，其活化位点(半胱氨酸残基)对ICE介导的编程性细胞死亡是必需的(Miura等，Cell 75：653-660(1993))。最近将此基因族命名为卡斯帕酶(caspases)(Alnernri,E.S.等，Cell,87,171(1996)和Thornberry,N.A.等，J.Biol.Chem.272，17907-17911(1997))并按照其已知功能将其分为三组。表Ⅰ总结了这些已知卡斯帕酶。