[发明专利]尼古丁吸入剂

说明书

本发明涉及尼古丁药物。特别地，本发明涉及适合吸入给药的尼古丁药物的制备方法。

已经可以确定吸烟是许多疾病的罪魁祸首，包括呼吸疾病，例如肺气肿、慢性支气管炎、肺部感染以及肺癌。大多数长期的吸烟者最终发展为对烟草中的尼古丁的药理作用产生成瘾或依赖。尼古丁被迅速吸收并通过血/脑屏障，对脊索、自律神经节以及肾上腺髓质中的尼古丁受体产生直接的作用。

开发了各种尼古丁的取代治疗方法。其中的部分方法是利用尼古丁的取代物。尼古丁取代物通常含有以固体、蒸气或溶液形式存在的尼古丁。尼古丁的取代治疗包括尼古丁胶的使用。尼古丁胶的一个不足之处是从咀嚼尼古丁胶中所获得的稳定状态的尼古丁水平要比从吸烟中获得的尼古丁水平低，并且血中尼古丁水平的上升速率实质上要比吸烟来得低。进一步地，胶与许多胃肠道副作用有关，例如打嗝、口腔溃疡和咽喉疼痛。吸收的尼古丁的量变化很大，并且依赖于使用者较长期间内的咀嚼和吞咽功能。

还开发了尼古丁贴片。尼古丁贴片的一个不足之处是它们与应用部位的皮肤过敏有关。进一步地，它们导致了尼古丁的慢性吸收，对于渴望香烟的人来说，这种吸收无法满足他们的愿望。

有人推荐含有以溶液状态存在的尼古丁的自行推进的气溶胶(又称为压力气溶胶)作为香烟的替代品。一个实例便是Jacobs自行推进制剂(美国专利申请No.4，635,651)。正如在Jacobs中所示，这些输送系统含有水性基质的气溶胶制剂以及推进剂，例如储存在压力容器中的氟利昂。一旦启动，Jacobs专利中制剂就向使用者的口腔中输送尼古丁和固体载体。因此Jacobs产生的气溶胶中含有尼古丁与固体载体的混合物。尼古丁不是作为固体载体的复合部分形成的。进一步讲，Jacobs产生的气溶胶颗粒的大小是可变的。因此用这种压力气溶胶进行给药的剂量无法准确控制。

已有人推荐生产通过吸入方法输送含尼古丁药物的干粉吸入器(参见PCT 申请PCT/CA95/00562)。在开发以盐类和复合物形式存在的尼古丁制剂时，仍需要适合将药物吸入至肺泡和肺中较小呼吸道中的尼古丁制剂。

香烟烟雾是一种含有与尼古丁有关的焦油分散颗粒的气溶胶。焦油颗粒的粒径大小使之能够进入人体的肺泡和下呼吸道。研究表明尼古丁可以通过焦油颗粒有效地抵达人体肺泡和下呼吸道。现行的烟草替代疗法不能有效地满足人体对香烟的渴望。根据本发明，提供了一种更接近于香烟烟雾的尼古丁制剂，其可以利用现有的吸入技术进行使用，从而使得烟草替代或戒烟疗法的效果有所改善。

根据本发明所述方法，提供了一种含有分散颗粒的复合物质，该分散颗粒是尼古丁和载体的混合物。正如香烟烟雾一样，复合物质是尼古丁和载体的物理结合。载体有效地提供了一定粒径大小和密度的颗粒，这些颗粒可以通过吸入作用到达人体的肺泡和下呼吸道。尼古丁与载体结合从而其能够随载体进入到人体的肺泡和下呼吸道。相反，在以前的制剂中，尼古丁和载体仅仅是有联系或聚集，以至于它们在气流中彼此分离。因此一般情况下，载体无法将尼古丁的有效剂量转运至人体的肺泡和下呼吸道。根据本发明，尼古丁和载体形成了一种复合物质，它们采取的是物理结合方式，该方式使得它们在吸入过程中不会彼此分离。

根据本发明，其提供了一种适合吸入给药的尼古丁药物的制备方法，其包括：

(a)将尼古丁配方，药用级别的糖以及液体载体进行结合，产生可流动的混合物；和

(b)在一定的条件干燥此可流动的混合物，产生适合于输送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁药物颗粒。

在一个实施例中，液体载体是水。在另一个实施例中，液体载体还包括醇，尤其是当尼古丁为尼古丁盐时(例如尼古丁硫酸盐或尼古丁酒石酸盐)。在这种情况下，醇作为助溶剂加入以促进尼古丁在溶液中的溶解度。在这种情况下，液体载体优选地包含少量的醇和大量的水。液体载体中醇/水比例约为1∶1-1∶10(重量比)，优选约为1∶2-1∶8(重量比)，更优选约为1∶5-1∶7(重量比)。

优选可流动混合物用喷雾干燥技术进行干燥。在本发明的一个实施例中，在干燥前先使可流动的混合物雾化。

优选可流动混合物在能够形成球状颗粒的条件下进行干燥。更优选可流动混合物在能够形成具有微凹表面的球状颗粒的条件下进行干燥。在一个实施例中，可流动混合物在足够高的温度下进行干燥，以使液体载体能迅速地从喷雾干燥器中可流动混合物的雾化颗粒中除去。