[发明专利]含有用降脂剂和聚合物包衣的丸芯的微丸

说明书

本发明涉及含有250-1180μm(16-60目)糖球、水溶性聚合物和难溶的降脂剂的包衣膜和密闭包衣层的微丸(pellets)、含有所述微丸的药物剂型和制备所述微丸的方法。降脂剂可以给药于患有高脂血症、肥胖或动脉粥样硬化症的哺乳动物，其中单一的该剂型可以每天给药一次。

由于所述降脂剂极难溶于水，明显阻碍了降脂剂(如以前公开于WO-96/13499)的有效的药物组合物的开发。

早期公开于WO-96/13499的降脂剂具有式其N-氧化物、一种或多种立体化学异构体形式及其药学上可接受的酸加成盐，

其中A和B一起形成下式的二价基团：

-N=CH-        (a),    -CH=CH-     (d),

-CH=N-        (b),    -C(=O)-CH₂-(e),

-CH₂-CH₂-  (c),    -CH₂-C(=O)-(f),而在式(a)和(b)的二价基团中，氢原子可以被C_1-6烷基所替换；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二价基团中，一个或二个氢原子可以被C_1-6烷基所替换；

R¹为氢、C_1-6烷基或卤素；

R²为氢或卤素；

R³为氢；C_1-8烷基；C_3-6环烷基；或被羟基、氧代、C_3-6环烷基或芳基取代的C_1-8烷基；

Het为选自下列的杂环：吡啶；所述吡啶由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基或芳基的取代基所取代；嘧啶；所述嘧啶由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基或芳基的取代基所取代；四唑；所述四唑由C_1-6烷基或芳基所取代；三唑；所述三唑由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基的取代基所取代；噻二唑；所述噻二唑由1或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基的取代基所取代；由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基的取代基所取代的噁二唑；咪唑；由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基的取代基所取代的咪唑；噻唑；所述噻唑由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基的取代基所取代；噁唑；所述噁唑由1个或2个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单或双(C_1-6烷基)氨基的取代基所取代；并且芳基为苯基或由C_1-6烷基或卤素取代的苯基。

式(Ⅰ)化合物及其盐具有非常有限的水溶解性(于pH3[10^-3N HCl]时，＜0.5mg/ml)，当以结晶形式存在时几乎不溶。为了保证式(Ⅰ)化合物具有足够的生物利用度，可以在增溶剂如环糊精衍生物像2-羟基丙基-β-环糊精存在下将它们溶于水中。本发明提供了一种选择，它不需要使用增溶剂但仍然可以提供具有足够生物利用度的剂型。

在前面所定义的式(Ⅰ)化合物中，杂环基团“Het”通过碳原子与硫原子相连。