[发明专利](2S)－2－[(3R)－3－(N－[叔丁氧羰基]氨基)－2－氧吡咯烷－1－基]丙酸甲酯的制备方法

说明书

本发明涉及新的化学方法，尤其是，本发明涉及制备式Ⅰ的(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯的新的化学方法，

该方法适用于例如制备公开号为WO 97/31023的国际专利申请中所述的化合物，这些化合物具有治疗自免疫疾病或例如类风湿性关节炎和其他MHCⅡ型依赖性T-细胞介导的疾病等病症的药学性质。

式Ⅰ化合物以前是采用WO 97/31023中实施例1所述方法制备的。在该方法中，用在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合物中的大大过量(约10当量)碘甲烷将式Ⅱ化合物Boc-(D)-Met-(L)-Ala-Ome甲基化，然后用氢化钠除去过量碘甲烷并使所形成的锍盐环化，得到内酰胺环。经后处理，通过色谱法纯化产物。

大规模实施该已知方法有几个缺点。例如，一个缺点是需使用大大过量的碘甲烷。这会导致产生不希望的副产物并不利于环境保护。再一个缺点是例如，如果不预先除去过量的碘甲烷，则不能将烷基化步骤和环化步骤相继进行。除非在环化之前除去所有碘甲烷，在所用的强碱条件下，会发生酰胺氮的甲基化。大规模生产的再一个缺点是使用DMF作为溶剂并且需要除去，以及使用色谱法纯化产物。还有，碘甲烷与式Ⅰ化合物的反应是可逆的，并且在从反应混合物中除去过量碘甲烷时，部分产物会逆转成原料，在扩大规模时这种影响会加强。这些缺点导致该方法在工业规模上的操作不具吸引力

现在发现了克服已知方法所遇到的一种或多种问题的、由Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe制备式Ⅰ化合物的方法。

根据本发明，提供了一种(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(式Ⅰ)的制备方法，该方法包括

(1)在合适的溶剂中，用四氟硼酸三甲基氧鎓(trimethyloxoniumtetrafluoroborate)将式Ⅱ化合物甲基化；然后

(2)在碱性条件下环化。

在步骤(1)中，可以使用的具体溶剂包括例如惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或噻吩烷(sulpholane)或其混合物。其中，优选的是二氯甲烷或乙腈，特别是二氯甲烷。在反应中优选每当量式Ⅱ化合物使用0.95-1.3当量、更优选1.0-1.25当量(例如1.13-1.23当量)四氟硼酸三甲基氧鎓。四氟硼酸三甲基氧鎓的用量低于0.95当量会导致显著量的原料未发生反应，而使用大大过量的四氟硼酸三甲基氧鎓在步骤(1)和(2)相继进行时会明显地抑制随后的环化步骤。最优选的四氟硼酸三甲基氧鎓的用量为1.17当量。优选在-40℃至室温例如-40℃至+20℃、通常是在-10℃至+10℃例如-5℃至+5℃的温度条件下，加入四氟硼酸三甲基氧鎓。然后在室温或大约室温例如+10℃至+30℃的温度条件下，使反应混合物反应完全。

可以预见，步骤(1)形成的中间体为式Ⅲ的锍盐；该化合物是本发明的另一方面。在步骤(2)中，可以使用的具体的碱包括例如碱金属醇盐(例如叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或甲醇钠)、碱金属氢化物(例如氢化钠)、碱金属二烷基胺化物(例如二异丙基氨基锂)或烷基锂(例如正丁基锂)。优选的碱包括例如叔丁醇钾。通常每当量式Ⅱ化合物使用0.8-1.1当量(例如0.85-1.05当量、更优选0.9-1.0当量)的上述碱优选约0.94当量(减少差向异构)。当在步骤(2)中使用这些碱时，反应优选在低温例如-50℃至0℃(如-40℃至-20℃)、优选在-40℃或者大约-40℃(例如-50℃至-30℃)进行。

出人意料地发现，碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾、特别是具有高表面积形式的碱金属碳酸盐例如粉末状的无水碳酸钾(例如325目粒径的)可以用作步骤(2)的碱。该碳酸盐碱可以过量使用，并且反应可以在室温至+99℃例如20-80℃的温度条件下令人满意地进行。每当量式Ⅱ化合物优选使用1-4当量该碱，特别是2-4当量例如3当量。与使用该碳酸盐碱有关的优点包括例如：更便于大规模使用，不必象用强碱那样必须使用低温以严格地差向异构化，以及反应可以在较高的浓度下进行。因此，本发明优选的方面是在步骤2中使用这种碳酸盐碱。可以预见，其他的与碱金属碳酸盐碱性类似的无机碱或者这些碱的混合物也可以用于该反应，优选以细分散的形式使用。