[发明专利]含有磷脂酶抑制剂[[3－(2－氨基－1,2－二氧乙基)－2－乙基－1(苯甲基)－1H－吲哚－4－基]氧基]乙酸钠的药用组合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及含有磷脂酶抑制剂的药用组合物，更具体地说是涉及更稳定的药用组合物，其含有作为活性成分的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠。

背景

[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠(本说明书中以下称之为化合物(Ⅰ)或活性成分)是作为人体非胰腺分泌的磷脂酶A2抑制剂的有用化合物(以下称之为sPLA2)，见JP-A 7-285933、欧洲专利申请No.95302166.4(EP Publ.No.0 675 110 AI)和美国专利No.5,654,226中说明；这些公开的文献结合到本发明中作为参考。

用于注射的药物不仅通常可制成乳剂、悬浮剂或溶液，还可以制成冻干制剂供使用前溶解，该制剂稳定、可保存并易于再配制成溶液。本领域技术熟练人员熟知，保持该冻干制剂无菌并且消除该冻干制剂中外来的不溶性物质是十分容易的。

有关注射剂，JP-A 7-285933公开了0.1 g/L浓度的化合物(Ⅰ)的等渗盐水溶液和静脉输注该盐水溶液的方法，但并未像本发明一样公开任何组合物，长时间以来一直需求化合物(Ⅰ)的稳定的药物制剂，尤其是化合物(Ⅰ)的稳定的注射制剂或用于制备可注射制剂的化合物(Ⅰ)的冻干制剂。

储存根据已知方法制备的化合物(Ⅰ)的药用组合物可产生产物降解(含量降低)、变色和再制成溶液性质的变坏，尤其是在使用前溶解制成注射剂时。室温下长期储存后，要提供稳定性好并具有好的再溶解性质，尤其是在使用前溶解制成化合物(Ⅰ)的注射剂的化合物(Ⅰ)的药用组合物是很困难的。更详细地讲，由于化合物(Ⅰ)是极难溶解的化合物，仅仅通过将化合物(Ⅰ)与溶剂混合很难得到澄清的化合物(Ⅰ)的溶液，这使获得注射溶液和配制溶液成为迫切的需求。

即使通过改变条件如温度等，可获得澄清的化合物(Ⅰ)的溶液，但是长时间储存后，化合物(Ⅰ)的溶液将发生降解或混浊，从而导致溶液中或化合物(Ⅰ)的冷冻干燥注射剂中化合物(Ⅰ)含量的降解或不均一。本发明要解决的其中之一的问题就是保持化合物(Ⅰ)在水溶液载体中的稳定性。

根据现有工艺方法制备冻干产物有时会引起质量上的问题。这些问题包括某些组分与水相叠合(coinciding)升华、冻干产物中成分量降低、产物部分固化，冻干制剂碎裂和皱缩并且在块物(cake)顶上有一薄层、粘附于瓶上部或溅落以及使冷冻干燥的块状物表观不均匀。药剂师等需要将注射剂在使用之前溶于输注溶液中，例如，冻干注射剂应具有较好的再溶解性质。

本发明要解决的另一问题是提供具有均匀的外观、好的再溶解性和储存期间物质不降解的优良的化合物(Ⅰ)的冷冻干燥制剂。

概述

本发明者研究化合物(Ⅰ)制剂的各种添加剂以解决以上所提及的问题。因此，通过在化合物(Ⅰ)的制剂中加入助溶剂，优选与稳定剂一起加入，本文发明者发现了具有理想质量的改进的化合物(Ⅰ)的制剂，如该化合物不降解、稳定性好、外观均匀并且再溶解性能好。

本发明提供储存稳定的化合物(Ⅰ)的固体冷冻干燥组合物，其适用于制成液体以用于治疗哺乳动物的炎症(包括脓毒病)。

本发明还提供用于治疗哺乳动物的炎症(包括脓毒病)的化合物(Ⅰ)的冻干组合物的水溶液。

本发明还提供制备储存稳定并易于重新配制的化合物(Ⅰ)的冻干组合物的方法。

本发明还提供使用化合物(Ⅰ)的冻干组合物治疗哺乳动物的炎症的改良方法。

本发明还提供单位剂量的Ⅳ袋或瓶，其装有适于直接注射给哺乳动物，用于治疗炎症(包括脓毒病)的溶于水溶性介质中的一定浓度的化合物(Ⅰ)的冻干组合物。

本发明提供装有化合物(Ⅰ)的冻干固体组合物的剂量浓缩液(dose-concentrate)的密封的包装容器。详述

定义：

术语“冻干组合物”是指通过本发明方法制备的物质的固体冻干组合物，其包括主要成分：(1)[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠；(2)助溶剂；和(3)稳定剂。

术语“活性成分”(也称“化合物(Ⅰ))是指[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，该化合物由下式代表：