[发明专利]用于药物输送的由聚合物和疏水化合物形成的基质

说明书

发明背景

本发明要求1998年4月30日由Howard Bernstein,Donald E.Chickering和Julie Ann Straub申请的USP专利临时申请60/083,636“用于提高药物输送的脂类聚合物的组份”的优先权。

本发明总的来说涉及药物输送领域，更具体地说涉及含有药物并具有混入其中用于改变释放动力学的脂类或其它的疏水或两性化合物的聚合物基质。这些基质优选用于非肠道的输送，并优选为微颗粒形式。

在过去的二、三十年中人们为了提高药物输送的量，已经发展了通过多种途径控制或持续释放组份，以一种控制的方式持续药物释放，因此避免了因破裂释放而导致的短暂的药物水平的提高，并且提供用于规定的释放轮廓的方法。这些制剂已经采取了多种形状，包括微颗粒，例如微球体和由药物和有胶囊包夹的或与天然或合成的聚合物混合形成的微胶囊；与赋形剂如表面活性剂混合以降低颗粒的附聚作用的药物颗粒；和装置如用硅橡胶控制释放储存，该装置在水扩散进入到装置中，在该装置中溶解和释放药物回到同样的入口时释放药物。当输送的手段仅仅是由药物或者药物和赋形剂组成时，要想获得持续的释放是很困难的，因为药物倾向于相对更快地溶解。相反地，非生物可降解的装置例如硅橡胶的装置在使用后一定要除去。

微颗粒可以使用广泛的技术形成，包括喷雾干燥、热熔、溶剂蒸发、溶剂萃取和机械的方法例如混练和压制。典型的微颗粒是由生物兼容的材料形成的，这种材料有所要求的释放性质及通过与被输送药物的兼容技术所加工。许多药物是不稳定的，不能使用苛性的有机溶剂或加热使其包在荚膜内。这些方法的大部分导致形成一种结构，在此结构中药物的释放是通过药物扩散到微颗粒之外和/或通过微颗粒的降解来实现的。在某些情况下可以要求进一步限制或控制扩散。

本发明的一个目的是提供颗粒，以药物被并入该微颗粒中的方式限制药物扩散出微颗粒的方法。

本发明的另一个目的是提供生物可降解的微颗粒，该微颗粒已经将药物混入其中的方法以改变微颗粒降解的动力学。

本发明还有一个目的是提供非常适合非肠道的药物输送的微颗粒。

发明概述

脂类或其它疏水或两性化合物(在此统称为“疏水化合物”)被混入用于药物输送的一种聚合物基质中来改变药物释放的动力学。在一个具体实施方案中药物是水溶性的，与没有混入疏水化合物的聚合物基质相比，本发明基质的药物的释放需要更长的时间。在另一个具体实施方案中药物有低的水溶性时，与没有混入疏水化合物的聚合物基质相比，本发明的基质中的药物释放需要较短的时间。与把表面活性剂或脂类作为赋形剂加入的方法相反，疏水化合物实际上是混入到聚合物基质中，因此改变了水扩散到微颗粒中以及溶解的药物扩散到基质的外面。混入的疏水化合物也延长了水解不稳定的聚合物形成的基质的降解，进一步延迟了包在夹膜内的药物的释放。

疏水化合物一定要混入到基质中，基质的成形是通过使用一种技术导致所述疏水化合物混入基质中，而不是在基质的表面。在一个优选的实施方案中所述基质形成微颗粒。所述微颗粒具有适合于有目的给药途径的直径，例如，直径为0.5-8微米的是用于血管内的给药；直径为1-100微米的是用于皮下或肌肉的给药；直径为0.5-5毫米的是用于口服给药输送到胃肠道或其它腔。优选用于肺系统的给药的颗粒大小为1-3微米的空气动力学直径，实际直径为5微米或更高。在优选的实施方案中，聚合物是合成的生物可降解的聚合物。大部份优选的聚合物是生物兼容的水解不稳定的聚合物，象聚羟基酸，如聚乳酸-共-乙醇酸，聚交酯，聚乙交酯或聚交酯-共-乙交酯，这聚合物可结合到聚乙二醇或其它材料上通过网状内皮系统(RES)抑制吸收。

疏水化合物可以是一些脂类或两性化合物(这类化合物包括亲水的和疏水的成份或区域)。最优选两性化合物是磷脂，其以磷脂与聚合物的重量比为0.01-60，最优选0.1-30混入，所述磷脂包括如双棕榈酰磷脂酰胆硷(DPPC)、双硬脂酰磷脂酰胆硷(DSPC)、双花生酰磷脂酰胆硷(DAPC)、双山嵛酰磷脂酰胆硷(DBPC)、双二十三酰磷脂酰胆硷(DTPC)和双二十四酰磷脂酰胆硷(DLPC)。