[发明专利]酰胺衍生物和nociceptin拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有新的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的nociceptin拮抗剂。更具体地说，本发明涉及含有作为活性成分的新的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的镇痛剂，其作为nociceptin拮抗剂是通过选择性地作用于阿片样物质受体样-1受体而显示其止痛作用的，因而可用于治疗疼痛，特别是剧痛或由感觉神经异常(如痛觉过敏和异常性疼痛)引起的疼痛。本发明还涉及某些酰胺类衍生物作为nociceptin拮抗剂和镇痛剂的新用途。

背景技术

疼痛是任何个体感受到的一种感觉，是一种重要的生命信号或预警信号。

由伤害、手术、炎症等引起的疼痛，以及因伤害、受伤恢复后神经功能障碍等产生的慢性疼痛是主要的临床问题之一。慢性疼痛有时引起自发性疾病、运动障碍或精神错乱，其中疼痛本身就是各种不同疾病的病因。

还已知存在因感觉神经异常，例如与应答于普通疼痛刺激、异常性疼痛等的反应增强有关的痛觉过敏引起的疼痛，其中疼痛是在正常不引起疼痛的刺激的应答中感觉到的。

镇痛剂根据其作用的主要部位分成中枢镇痛剂和外周镇痛剂。由于疼痛的原因是自发的神经反应、感觉等的错综复杂综合因素，所以镇静剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、安眠药、解痉剂、血管舒张剂等可用作止痛辅助药物。

中枢镇痛剂可粗略分为麻醉镇痛剂、非麻醉(anarcotic)镇痛剂和解热镇痛剂。

麻醉的和非麻醉阿片样物质已被用于治疗诸如手术后疼痛、心肌梗塞、烧伤等剧痛。

这些镇痛剂显示出由强烈的止痛作用以及消除疼痛恐惧的作用所产生的显著效果。另一方面，麻醉镇痛剂伴有身体依赖性和精神依赖性，表现为药物依赖性所致的戒除综合征。呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等限制了其用途。

解热镇痛剂对浅表疼痛，如牙痛、肌痛等是有效的，但被认为对内脏痛无效。它的解热作用被认为是集中在下丘脑体温调节中枢上，而止痛作用是通过外周神经而发挥作用的。然而，在其中枢作用机制方面，仍有许多未知部分。它的止痛作用一般比麻醉的和非麻醉的阿片样物质提供的止痛作用弱。因此，临床上治疗剧痛时，必须以引起较少副作用的程度谨慎使用麻醉的和非麻醉的阿片样物质。

尽管自从通过鞘内给予人吗啡的镇痛效果被证实和吗啡首次应用于临床已有20多年了，就各种副作用、对脊柱等的组织毒性而言，优于吗啡且具有吗啡止痛作用的药物尚未发现。

某些因伤害和神经功能紊乱等引起的疼痛对目前临床使用的镇痛剂，如解热镇痛剂和麻醉镇痛剂有抗药性，因而不能显示明显的镇痛效果。

因此，仍存在对安全有效的镇痛剂的需求，尤其是对无成瘾性的强效镇痛剂以及治疗因感觉神经异常如痛觉过敏、异常性疼痛等引起疼痛的镇痛剂的需求。

当疼痛物质兴奋感觉神经末梢的伤害性感受器(游离神经末端)时，就引起疼痛，所述疼痛物质是因感受伤害的刺激(化学刺激、机械刺激、热刺激)所致组织疾病的发生而释放的，疼痛感觉的信息传到大脑皮层并被识别为疼痛。此外，内脏痛被认为是由内脏平滑肌收缩(即机械延长和兴奋感觉神经)引起的。

疼痛感觉主要是由两种细神经纤维Aδ和C纤维传递的，其中急剧的机械刺激沿有髓Aδ纤维传导，而隐痛沿无髓C纤维传导。典型的疼痛物质包括作用于神经末梢的伤害性感受器的缓激肽、血清素、组胺等。有一种加强疼痛物质作用的物质，如外周组织的炎症部位合成的前列腺素。这样的疼痛传入纤维(主传入纤维)形成脊柱背角(dorsico rnu)表层上的突触。主传入纤维通过神经递质如兴奋性氨基酸、P物质等激发伤害感受神经元，而信息从脊柱背角传到延髓、丘脑及大脑皮层。

压力和触觉主要是通过较粗的Aβ纤维传递的，与疼痛传入纤维类似，它将信息从感觉神经末梢传入脊柱背角、延髓、丘脑及大脑皮层。

阿片样物质受体与存在于这些脊髓丘脑束中各部分的痛觉有关。呼吸抑制作用、恶心作用等产生于对延髓的阿片样受体的作用。阿片样物质作用于脊髓、延髓、丘脑及大脑皮层以显示出强烈的止痛作用，但丘脑和大脑皮层的抑制不是主要作用。脊髓背角神经元的阿片样受体的直接抑制和降低通过中脑和延髓抑制所致的脊髓背角神经元的抑制被认为是主要作用。