[发明专利]显示杀精子活性和抗病毒活性的AZT衍生物

说明书

                    发明领域

本发明涉及AZT衍生物以及其类似物在提供例如杀精子的避孕作用方面的运用。在一特殊的实施方案中，本发明涉及显示杀精子活性并保持强有力的抗病毒活性的、新的、双重功能的AZT衍生物。

发明背景

已知的杀精子剂壬苯聚醇-9(N9)和短杆菌肽，借助于去垢剂样的能力而施加其影响：损害精子的原生质膜，使其构造紊乱并破坏其半透性，从而削弱其活动能力和使卵受精的功能(Wilborn等，FertilSteril 1983,39:717-719；Bourinbaiar等，Life Sci 1994；54:PL 5-9)。因为它们非特异地破坏膜的特性，这样的阴道杀精子剂同样显示出对宫颈阴道上皮的损害，所述阴道杀精子剂可导致较低程度的保护，使得不患性传播疾病(Niruthisard等，Sex Transm Dis 1991；18:176-179)。一种不起非特异的膜毒性作用的阴道避孕药会是合乎需要的，所述的膜毒性由当前可得到的阴道避孕药的去垢剂类型作用而引起。

另外，已广泛地认识到性传播疾病的危险。尽管迄今已采取了教育和防护措施，可是像HIV之类的疾病的传播仍是一个严重的健康问题。人们希望提供一种对诸如HIV的性传播疾病也提供某些防护的避孕药，尤其是为在其它情况下有很大风险通过异性传播而得这类病的妇女降低这种风险

                  发明概述虽然已广泛地研究了AZT抗HIV感染的活性，但没认识到AZT本身具有任何避孕的(例如杀精子的和/或抑制精子活动的)活性。本发明提供可用作避孕剂的AZT衍生物以及使用它们的产品和方法。这样的产品的实例包括：阴道泡沫剂(foam)、乳膏、洗剂或凝胶、海绵或其他阴道插入剂、以及避孕套润滑组合物。本发明也涉及某些在保持抗HIV活性的同时显示出避孕特性的AZT衍生物。

本发明的一个方面涉及在AZT的胸腺嘧啶环上包括5-卤代和6-烷氧基取代且显示出避孕特性的AZT衍生物。

本发明的一个很重要的方面涉及用既具有抗病毒活性又具有杀精子活性的、新的双重功能的AZT衍生物提供避孕作用，所述的AZT衍生物包含在AZT的胸腺嘧啶环上的5-卤代和6-烷氧基取代以及在AZT的戊糖环上的、使该化合物容易进入到细胞的取代。其中，例如在戊糖环上的取代可用一磷酸酯基，可进一步用包含芳基的基团取代该磷酸酯基，并且该芳基本身可被进一步取代。在本发明的上述方面，可用NH₂取代AZT戊糖环上的叠氮基，该NH₂可以可任选地被取代；或者可以用卤、CN或COOH取代该叠氮基。

本发明进一步的方面涉及把杀精子AZT衍生物用作活性剂的避孕产品，并且涉及这样的避孕产品的生产。

本发明更进一步的方面涉及一避孕方法，该方法包括一个使精子与杀精子AZT衍生物相接触的步骤，例如用如上论述的本发明的避孕产品。

                  附图的简述

图1A和图1B阐明了AZT的化学结构和本发明某些AZT衍生物的实例，以及相比较的衍生物。

图2A和2B是显示AZT和不同的AZT衍生物对精子活动能力影响的图解。

图3显示不同的AZT衍生物对精子原生质膜和顶体膜完整性的影响。

图4显示用本发明的不同AZT衍生物处理的对照精子的精子-透明带结合的扫描激光共焦显微术图象。

图5A-D说明本发明的AZT衍生物与N9相比较减少宫颈阴道组织炎症。

详细描述

在寻求具有改善的抗HIV活性的活性剂的过程中，意外地发现AZT的衍生物具有杀精子活性和/或抑制精子活动能力的活性，因而它们可作为适合于避孕产品和方法的活性剂。这些衍生物在形成既能减少性传播疾病的传播、又能阻止开始怀孕的避孕产品方面，是特别有用的。

尤其是，通过在5-位用卤和在6-位用烷氧基、特别是用C1-3烷氧基对AZT的胸腺嘧啶环进行取代，提供具有避孕活性的AZT衍生物。本发明这方面的衍生物具有阐明如下的化学结构：