[发明专利]施用于上呼吸道和/或耳部的消炎剂,特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合活性剂的制剂

说明书

本发明涉及施用于上呼吸道和/或耳部的具有抗炎作用，特别是具有抗菌/或促进伤口愈合特性的活性剂的制剂。将所述的制剂特别施用于人和动物上呼吸道和/或耳部伤口、皮肤、粘膜和粘膜样未角质化上皮特别是睫状上皮组织。

此外，本发明涉及通过施用一种药物制剂来预防和治疗感染的方法。

公知大量不同的抗菌素和抗菌剂用于局部治疗感染性疾病。抗菌素活性剂的明显缺陷在于感染细菌对这些活性剂表现出初步的耐受性且可以获得中度的耐受性。此外，抗菌素通常会导致患者的致敏作用。例如应用释放卤素的抗菌剂诸如聚乙烯吡咯酮碘，也称作PVP-碘，即聚(1-乙烯基-2-吡咯烷-2-酮)-碘配合物可以防止耐受性。与抗菌素相比，抗菌剂很少过敏。

目前，用抗菌素治疗呼吸道的感染性疾病。经呼吸道施用抗菌素活性剂已经成为几种着重于下呼吸道的综述和论文的研究主题。例如，Ramsey等在“新英格兰药物杂志”(“The New England Journal of Medicine”)1999年第340卷第1期第23-30页中描述了对患囊性纤维化病人周期性给予可吸入的妥布霉素。

Wiener-Kronish在“抗菌化疗杂志”(“Journal of AntimicrobiolChemotherapy”)(1996)38，第809-818页中研究了雾化亚胺培南/西司他丁用于预防假单胞菌属诱发的急性肺损伤。

Schreier在几种近期的综述例如在“脂质体的药物应用”(“Medical applications of liposomes”),Papahadjopoulos和Lasic(编辑),Elsevier 1998)中描述了给肺部施用不同的抗菌素活性剂象青霉素G、妥布霉素或阿卡米星用于治疗感染性疾病。

然而，用抗菌素治疗可导致本领域技术人员所公知的并发症。例如，通常用抗菌素治疗患急性或慢性喉咽炎的病人以便缓解症状。这通常仅能产生导致症状细菌的耐受性。许多呼吸道疾病是由病毒引起的。在上呼吸道中的一个典型实例就是鼻炎。抗菌素对这类情况无效且不能治愈这类病人的感染。

对人和动物外用抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂剂公开在我们的早期专利EP 0 639 373中。特别地，在该文献中证明PVP-碘的脂质体制剂可局部施用于眼外部。这些制剂一般采用乳膏剂、软膏剂、洗剂、凝胶体或滴剂的剂型。

脂质体是众所周知的药物载体且由此脂质体剂型的药剂的应用在相当长时间内已经成为研究的主题。综述“脂质体的肺部转运”(“Pulmonarydelivery of liposomes”)(H.Schreier在“控释杂志”(“Journal of ControlledRelease”)24,1993,209-223页)中提供了涉及哮喘疗法中使用肺部转运脂质体包囊的药物的综述。在该文献中证明了脂质体气雾剂的物化特征及其对呼吸道的治疗应用。已经研究的通过脂质体进行肺部转运的药物包括例如抗癌药、肽类、酶类、止喘药和抗过敏化合物以及如上所述的抗菌素。H.Schreier还在“脂质体粉状气雾剂的制剂和体外特性”(“Formulation and in vitroperformance of liposome powder aerosols”)(S.T P.《药物科学》(Pharma.Sciences)4,1994,38-44页)中描述了脂质体气雾剂或使用例如干粉吸入器的脂质体粉末气雾剂的制剂。

正如可以从引述的文献中所观察到的，尽管已经将许多注意力集中到脂质体作为药物载体上，但是看起来现有技术中还没有涉及将脂质体和其它颗粒作为施用于体内特别是包括口腔、咽喉和鼻在内的上呼吸道内以及耳内的消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂的载体。

上述现有技术中的大部分涉及脂质体制剂。应理解具有类似颗粒特性的可选择的药物载体是存在的。这些药物载体可以经常使用且也在本发明的说明书中使用以替代脂质体，所述药物载体包括微球体(一般包括亲脂性聚合物)、纳米颗粒、“大孔颗粒”和例如通过使用脉冲激光沉积(PLD)技术制成的各自包裹的药物物质分子。可以将这些PLD法用于将包裹材料施用于药粉上并改变各种药物系统的表面特性和释放速率。

在下文涉及的内容是针对脂质体或颗粒载体的，但是应理解也可以混合这类可选择的载体。

本领域中公知通过雾化或喷雾脂质体、微球体、大孔颗粒、PLD或纳米颗粒制剂或通过吸入相应制剂的干粉可以实现可吸入颗粒向呼吸道给药。