[发明专利]含哌啶物质P拮抗剂的微乳液预浓缩物

说明书

本发明涉及其中活性剂为哌啶物质P拮抗剂的新的药物组合物，哌啶物质特别是指N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶，该药物组合物可用于治疗和预防例如中枢神经系统疾病如抑郁、社交恐怖症，或呼吸疾病如哮喘和慢性支气管炎。1-乙酰基哌啶物质P拮抗剂是例如在欧洲专利EP0532456B1公开的一组物质，该公开的内容包括在本文作为参考。类似的，在出版的欧洲专利申请EP0707006A中公开了N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶及其作为物质P拮抗剂的活性，其公开内容引入本文供参考。

哌啶物质P拮抗剂，例如在EP0532456B1和EP0707006A中公开的哌啶物质P拮抗剂，对于常规投药，尤其是盖伦(galenic)组合物表现出高度特异性的困难，尤其包括在对剂量的反应上，病人之间和病人本身的药物生物利用度和变异性的问题，迫使需要开发非常规剂量形式。

本发明令人惊异地获得了含有哌啶物质P拮抗剂的稳定的药物组合物，该药物组合物具有使人感兴趣的生物利用度特性并可降低病人之间和体内生物利用度参数的变异性。已经发现这些新的组合物可以克服或基本上克服以前遇到的困难，已经证明本发明组合物的有效剂量可产生相伴随的增强作用并同时降低病人和病人之间吸收/生物利用度水平的变异性。因此，可获得上述哌啶物质P拮抗剂可耐受剂量水平的有效疗法，并可允许对各个个体日剂量需求的更接近的标准化和最优化。因此，出现潜在的不需要的副作用的可能性和总的治疗成本都降低了。

本发明一方面提供了含有哌啶物质P拮抗剂的自发可分散的药物组合物，该哌啶物质P拮抗剂下文也被称为活性剂。

上述可自发分散的药物组合物优选采用液体形式，或由至少一种液体组分制备，优选是微胶粒前体。

这里所用的术语“可自发分散药物组合物”是指这样一个体系，该体系可产生胶体结构，例如固体或优选液体颗粒，如小滴和/或纳米颗粒，和/或微胶粒组合物，如含水的微胶粒如那些直径达1000纳米的含水微胶粒，当其在含水介质如水中被稀释时，以例如1:10组分对水的稀释比稀释时，或者是在胃液中例如口服后在刺激性条件下以类似的稀释比15-37℃条件下被稀释时，可产生上述胶体结构。这里所述的自发可分散的药物组合物也被称之为本发明药物组合物。当使得本发明组合物的组分在含水介质中互相接触如通过短时间的手摇，例如手摇10秒钟，可自发地或基本上自发地产生胶体结构。本发明组合物是热力学稳定的，如可稳定至少15分钟至4小时，甚至达到24小时。典型的，它们含有平均直径小于约300nm(3,000_)例如小于约200nm(2,000_)的可分散结构，上述直径是通过标准光散射技术例如采用Malvern Zetasizer 3000测量的。当然平均直径大于200nm的颗粒也可能存在，但是这些颗粒优选占总重量少于506重量，例如每份重量少于10-20％。优选它们含有平均直径小于约150nm(1,500_)，典型的小于约100nm(1,000_)和通常大于5nm(50_)的小滴或纳米颗粒。或者，在稀释由含有微胶粒和纳米颗粒的混合物的同时生成该可自发分散药物组合物。微胶粒可主要为单相的和基本上非不透明的，即通过光学显微装置观察时为透明的或发乳白色光的。已经发现纳米颗粒所占的比例与温度有关，但是还是可以获得足够的生物利用度特性。

本发明另一方面提供了含有哌啶物质p拮抗剂作为活性剂和一种载体介质的可自发分散药物组合物，载体介质包含

1)亲水组分，和

2)表面活性剂。

上述可自发分散药物组合物优选口服给药。方便的，哌啶物质P拮抗剂是水不溶性的，如溶解度低于0.001％如为0.001至0.0001％。方便的，活性剂以自由基形式使用。

如在上述欧洲专利申请中公开的，活性剂在标准体内或体外试验中表现出物质P拮抗剂活性。

上述的哌啶可为其类似物或多取代(如二-或三-取代)的哌啶衍生物。活性剂不仅包括欧洲专利申请中提及的化合物，也包括下述类似物及其盐例如：

a)1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-[(3-(1-异丙氧基苯基)乙酰基]哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，

b)(2S-顺式)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-)哌啶胺[CP-99994]，

c)顺式-3-((3-甲基-5-三甲基甲硅烷基)苄氧基-2-苯基哌啶，

d)4-苯基-4-((1-(3,5二(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙氧基)甲基)哌啶[L-733060]，