[发明专利]3′,3′－N－二取代的大环内酯黄体化激素释放激素(LHRH)拮抗剂

权利要求书

1．下式Ⅰ化合物或其可药用的盐或酯：其中A选自：

(a)-C，

(b)-N，和

(c)-O；X和Y彼此独立地选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)三氟甲基，

(d)烷氧基，

(e)烷基，

(f)芳基，和

(g)取代芳基；R和R’选自：

(a)烷基，

(b)环烷基，

(c)杂环，

(d)取代杂环，

(e)烷基环烷基，

(f)取代烷基环烷基，

(g)烷芳基，

(f)烷基杂环，

(g)链烯基，

(h)链炔基，

(i)-C(S)-NHR₄、C(NR₄)-NHR₄，其中R₄是氢、烷基或芳基；和

(j)-(CH₂)n-C(CH₂)m-R₅，其中m是2、3、4或5，并且R₅是烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；R₂和R₃彼此独立地为

(a)氢，

(b)甲基，或者R₂和R₃结合在一起形成环部分，其中A是C；当A是N时，R₃不存在；并且n是1、2或3。

2．权利要求1的化合物，其中R和R’是烷基、链烯基、环烷基、杂环、(杂环)烷基或烷基环烷基；X和Y独立为氯、氟、dioxalano、氢或烷氧基；A是-C；R₂和R₃是氢或环丙基，并且n是1。

3．选自下列的化合物：

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丁基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丁基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丁基-3’-N-异丙基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丙基-3’-N-丙基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-异丙基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-乙基-3’-N-异丙基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丁基甲基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(4-甲氧基苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丁基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙基氨基)]-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丁基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环戊基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-二氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二环丁基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丁基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二[3-(3-吡啶基)丙基]-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-二环丙基甲基-3’-N-(4-羟甲基-2-呋喃基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-[3-(4-吡啶基)丙基]-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-[4-(羟甲基-2-呋喃基)]甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(2-呋喃基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-[6-甲基-(2-吡啶基)]甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-二-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-二-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-二-(1-甲基环丙基)甲基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丙基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丙基-3’-N-环丙基甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丙基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丙基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(二环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(二环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(2,2-二甲基丙基)-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(2,2-二甲基丙基)-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-甲基]丙基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-甲基]丙基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丁基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丁基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-乙基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-乙基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-苯基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-苯基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-乙基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-乙基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丁基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-异丁基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-烯丙基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-烯丙基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-苄基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-苄基环丙基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-二-(1-甲基环丁基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-二-(1-甲基环丁基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-甲基环丁基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)；和

3’,3’-N-二去甲-3’-N-环丙基甲基-3’-N-(1-甲基环丁基)甲基-11-去氧-11-[羧基-(3,4-二氯苯乙基氨基)]-6-O-甲基红霉素A11,12-(环氨基甲酸酯)。