[发明专利]3′,3′－N－二取代的大环内酯黄体化激素释放激素(LHRH)拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类作为黄体化激素释放激素(LHRH)拮抗剂的大环内酯化合物，含有这些化合物的药物组合物，这些化合物的使用方法和制备方法。尤其是，本发明涉及作为LHRH拮抗剂的3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二取代的-6-O-甲基-11-去氧-11,12-环氨基甲酸酯红霉素A衍生物。

发明背景

促性腺激素、促卵泡成熟激素(FSH)、黄体化激素(LH)和绒毛膜促性腺激素(CG)是排卵、精子发生和性类固醇生物合成所需的。已知为LHRH的单一下丘脑激素-促性腺激素释放激素(GnRH)负责调节哺乳动物FSH和LH的分泌。

LHRH是具有下列结构的十肽：

pyro-Glu¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂其中上角标是指每个氨基酰基残基在十肽链中的位置。

LHRH由下丘脑释放出来，并与垂体上的受体结合，引起LH和FSH的释放，所释放出的LH和FSH随后作用于性腺，从而刺激类固醇性激素的合成。LHRH的搏动释放，以及由此导致的LH和FSH的释放，控制动物和人的生殖周期。急性剂量的LHRH兴奋剂增加动物和人的LH和类固醇性激素水平。相反的是，慢性剂量的LHRH兴奋剂抑制LH和类固醇性激素水平。因此，多剂量LHRH兴奋剂的作用是抑制雌性雌激素的形成和雄性睾酮的产生。同样的作用还见于急性或慢性剂量LHRH拮抗剂给药的动物和人中。

近几年来，在寻找LHRH拮抗剂方面已经付出了重大的研究努力。经过这些研究，已经产生了许多肽LHRH拮抗剂，这些拮抗剂在急性或慢性给药时，抑制LH以及哺乳动物生殖激素。参见例如M.J.Karten的“GnRH和GnRH类似物的作用模式”，由W.F.Crowley和P.M.Conn编辑，第277页(1992)。该文献报道了LHRH拮抗剂适用于治疗各种性类固醇的抑制起关键作用的疾病，包括避孕、青春期推迟、良性前列腺增生、减轻或缓解性治疗激素依赖性前列腺肿瘤、治疗隐睾病、妇女多毛症、胃动力失调、痛经和子宫内膜异位。

现有的LHRH拮抗剂是十肽菌素，由于其口服生物利用度低，因此通过静脉内或皮下给药。非肽杂环拮抗剂在文献中已有报道，参见例如WO95/280405,WO95/29900,WO97/22707,WO97/21704和WO97/2103。非肽LHRH拮抗剂具有可能的改善的口服生物利用度的优点和较小的分子量。

然而，在文献中没有有关大环内酯化合物作为LHRH拮抗剂的报道。大环内酯抗菌素和大环内酯原动力剂(prokinetic agents)是已知的。例如在EP248279A2中公开了由红霉素衍生的、含有11,12-环氨基甲酸酯的大环内酯抗菌素。在EP0559896A1中公开的3’-N-取代的红霉素衍生物是有效的抗菌剂。大环内酯原动力剂Macrolide是已知的。参见J.S.Gidda等的欧洲专利申请EP03491100,1990年1月3日公开，其中公开了用作胃肠道能动力增强剂的12元大环内酯。S.Omura和Z.Itoh在1987年6月30日公布的美国专利US4,677,097、1987年3月25日公开的欧洲专利申请EP215,355和1987年3月11日公开的欧洲专利申请EP213,617中公开了红霉素A、B、C和D的衍生物，它们适于用作消化道收缩运动的刺激剂。此外，T.Sunazuka等在Chem.Pharm.Bull.37(10):2701-2709(1989)中公开了具有胃肠道动力刺激活性的8,9-脱水红霉素A6,9-半缩醛和9,9-二氢红霉素A6,9-环氧化物。

上述这些文献均未公开本发明新的3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二取代-6-O-甲基-11-去氧-11,12-环氨基甲酸酯红霉素A衍生物，它们是有效的LHRH拮抗剂。

在与此同时提交的共同所有的美国申请中公开了3’-N-二去甲-3’-N-一取代-6-O-甲基-11-去氧-11,12-环氨基甲酸酯红霉素A衍生物。在此公开了本发明的3’,3’-N-二去甲-3’,3’-N-二取代-6-O-甲基-11-去氧-11,12-环氨基甲酸酯红霉素A衍生物。

发明概述