[发明专利]氰基亚氨基喹喔啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及对中枢神经元谷氨酸受体，更具体对NMDA受体和AMPA受体具有对抗效果的新型氰基亚氨基喹喔啉衍生物。

背景技术

氨基酸，比如L-谷氨酸和L-天门冬氨酸，作为在中枢神经系统中活化神经元的神经递质是必不可少的。然而，据认为，在神经元周围过量聚集这些兴奋性的氨基酸会诱发神经元的过度兴奋，引起神经性疾病，比如帕金森神经功能障碍、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病和癫痫，以及在局部缺血后发现的精神迟钝和少动症、缺氧症、低血糖，或者头部和脊髓的损伤。(见McGeer等人在(《自然》(Nature),263,517～519(1976)、Simon等人在(《科学》(Science),226,850～852(1984)、Wieloch在《科学》，230,681～683(1985)、Faden等人在《科学》，244,798～800(1989)、Turski等人在(《自然》，349,414～418(1991)中的文章)。

众所周知，上述的兴奋性氨基酸是经过神经元上的谷氨酸受体作用到中枢神经系统的神经元上的。因此人们认为，能够竞争性地抑制兴奋性氨基酸与这些受体的结合的化合物可以用作上述疾病和症状，如抗癫痫、局部缺血和帕金森神经功能障碍的治疗或预防药物。

上述的谷氨酸受体可以分成两类：离子通道类和代谢类。基于其对兴奋剂结合的选择性，离子通道类进一步又分成三类。这三类称作N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异唑-4-基)丙酸酯(AMPA)受体和红藻酸受体。

NMDA受体选择性地被兴奋剂如NMDA和鹅膏蕈氨酸。NMDA受体的过度兴奋使大量的钙离子流向神经元，这被看作是引起神经元死亡的原因之一。直至现在，作为可以选择性地与NMDA受体结合的对抗剂，已知的有D-2-氨基-5-二氧磷基戊酸酯(D-AP5)、3-[2-羧基哌嗪-4-基]丙基-1-磷酸酯(CPP)等。又有报道说，NMDA受体具有与甘氨酸结合的变构部位以及识别上述兴奋剂的部位，而且与甘氨酸的变构结合明显地增强了NMDA受体的功能。甘氨酸结合部位的对抗剂的例子包括比如5,7-二氯犬尿喹啉酸和HA966(见(《欧洲药学杂志》(Eur.J.Pharmacol.),151,161～163(1988))。

兴奋剂如AMPA、谷氨酸和使君子氨酸选择性地使AMPA受体活化。AMPA受体对抗剂的例子包括具有喹喔啉结构的化合物，特别是喹喔啉-2,3-二酮衍生物，比如6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮(DNQX)、6-氰基-7-硝基-喹喔啉-2,3二酮(CNQX)、2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯并喹喔啉(NBQX)和6-咪唑基-7-硝基-喹喔啉-2,3-(1H,4H)-二酮(YM900)、6,7-二氯-8-硝基-1,4-二羟基喹喔啉-2,3-二酮(ACEA1021)[见《科学》,241,701～703(1988)、《欧洲药学杂志》，174,197～204(1989)、WO 92/07847、JP-A 63-83074、JP-A63-258466、JP-A 1-153680、JP-A 2-48578、JP-A 2-221263、JP-A 2-221264,Exp.0pin.Ther.Patents(1997)7(10)等]。

再有，用来作为有对抗上述疾病和症状，保护神经元避免兴奋性氨基酸所引起死亡或变性的治疗剂化合物，须要能同时作为NMDA受体和AMPA受体的对抗剂有效地发挥作用(Mosinger等，Exp.Neurol.,113,10～17(1991))。这样的化合物的例子包括在第7位上具有4-氧代-4H-吡啶基的喹喔啉-2,3-二酮衍生物(JP-A 7-324084、USP 5,677,305)、在第2位上具有烷基磺酰胺基的喹喔啉-2,3-二酮衍生物(WO 97/32858)。

发明的公开

正如有对NBQX的报告(如J.Cerb Blood Flow Metab.,卷14,No.2(1994))中说，一般说来，已知的大多数具有如本文的喹喔啉结构的兴奋性氨基酸对抗剂，都会在肾脏、输尿管等处产生沉淀，显示出如肾毒性的副作用。因此，这种对抗剂很难开发，而且在实际上还没有用作药物。再有，即使在某种程度上能够抑制副作用，也总是很难保持对临床使用上可以应用水平的药效。所以，希望开发出一种新型谷氨酸受体对抗剂，它具有喹喔啉的结构，而且可以安全地被人类服用。