[发明专利]聚乙二醇－聚原酸酯、聚乙二醇－聚原酸酯－聚乙二醇、及聚原酸酯－聚乙二醇－聚原酸酯嵌段共聚物

说明书

发明背景

发明领域

本发明与聚(乙二醇)-聚(原酸酯)，聚(乙二醇)-聚(原酸酯)-聚(乙二醇)，和聚(原酸酯)-聚(乙二醇)-聚(原酸酯)嵌段共聚物有关。

发明背景

1．靶向肿瘤的微胶粒体系

癌症治疗中的一个主要问题，是难于使肿瘤中的抗癌药物达到足够的浓度，这是由于此类药物具有较大毒性，有时是剧毒，严重限制了它们的用量。然而，在癌症化学疗法中有一个重要发现，称之为EPR(增强渗透和保持)效应。EPR效应是基于这样的观测结果，对于肿瘤脉管系统来说，由于是新形成的脉管系统，具有未完全形成的上皮，大分子较易通过，相比之下，大分子基本不能通过较老的脉管系统。另一方面，肿瘤中的淋巴引流功能很弱，有利于输送到肿瘤中的抗癌药物的保持。

EPR效应可应用于对癌的靶向作用，通过采用这样一种含有抗癌药物的给药系统，使之对于普通脉管系统来说太大而不能通过，但对于肿瘤脉管系统来说足够小而可以通过。目前已有了两种方法，一种方法是采用一种水溶性聚合物，所含抗癌药物通过可水解的不稳定化学键连接在聚合物上。将这种药物-聚合物构成的复合物通过静脉注射，积聚于肿瘤中，在那里通过细胞内吞作用被细胞内化，并且通过酶裂解作用，分裂连接药物和聚合物的不稳定化学键，使药物在细胞中的溶酶体部位释放。这种方法的两个缺点是：第一，使用了不可降解的水溶性聚合物，而这需要对聚合物进行麻烦的分级，以使聚合物的分子量低于肾排放限度。第二，药物必须与聚合物进行化学连接，实际上形成了一种新药物结构，随之而来的是必须克服药性调整障碍。聚合物的复合物在癌症诊断和治疗中的应用在R.Duncan等所著《聚合物的复合物在诊断和治疗癌症中的作用》(“The role of polymer conjugatesin the diagnosis and treatment of cancer”),S.T.P.PharmaSciences,6(4),237-263(1996)中有详细讨论。而在A1-Shamkhani等的美国专利No.5,622,718中，给出了一个藻酸盐-生物活性制剂复合物的实例。

另外一种方法前面已叙述过。在这一方法中，制备了一种AB或ABA嵌段共聚物，其中B链段是憎水的而A链段是亲水的。当这种材料放入水中时，它将自己组合成亲水外壳包裹憎水内核的微胶粒。这种微胶粒的直径约为100nm，将其进行静脉注射，微胶粒不能离开普通脉管系统，但其又小到足以离开肿瘤内的脉管系统。另外，100nm直径对于网状内皮组织系统来说太小，因而不能进行识别，这就增加了血液内微胶粒的寿命。还有，当亲水链段是聚乙二醇时，我们注意到循环时间又进一步延长，就象观察到的“秘密”脂质体一样。应用嵌段共聚物微胶粒的论述见G.S.Kwon等著《嵌段共聚物微胶粒作为长期循环给药载体》(“Blockcopolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles”),Adv.Drug Delivery Rev.,16,295-309(1995)。

Sakurai等的美国专利No.5,412,072和No.5,693,751，以及Yokoyama等的美国专利No.5,449,513和No.5,510,103叙述了有效用于微胶粒给药系统的嵌段共聚物，其中亲水链段是聚乙二醇，而憎水链段是聚天冬氨酸、聚谷氨酸和聚赖氨酸的各种衍生物。美国专利No.5,412,072和No.5,693,751描述了一种将药物与憎水链段进行化学连接的方法，而美国专利No.5,449,513和No.5,510,103描述了一种将憎水性药物物理捕集到微胶粒憎水部分的方法。显然后一种方法更为理想，因为不再需要对药物进行化学改性。

2．控制给药的生物蚀解性嵌段共聚物基质

在由亲水链段A和憎水链段B构成的AB、ABA或BAB嵌段共聚物中，A和B链段是不相容的，并且在微观尺度上是相分离的。这种析相作用使材料具有独特而有用的热性能。