[发明专利]帕罗西汀马来酸盐

说明书

本发明涉及新化合物、其制备方法以及其在治疗疾病中的应用。

US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森氏病特性的药物产品。在其中所公开的化合物当中，特别重要的化合物是帕罗西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’,4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式异构体。在治疗中，该化合物是以盐酸盐形式使用，以治疗和预防特别是抑郁症、强迫观念与行为性障碍(OCD)以及恐慌症。

US4007196的实施例2中描述了通过将N-甲基衍生物脱甲基来制备帕罗西汀。通过将苯溶液蒸发分离到了油状物形式的帕罗西汀游离碱。将该游离碱溶于醚，并用马来酸的乙醚溶液处理以形成结晶产物，用99％乙醇-醚重结晶，获得了熔点为136-8℃的马来酸盐。除了熔点以外，没有任何表明产物具有此明确结构的特性数据。

此外，苯和醚都不是用于商业生产的可取溶剂，因为其高度易燃性、可能存在的爆炸性残余物、以及毒性残余物需要采取高成本的控制措施。US4007196的实施例2中描述的方法也不适于商业应用，因为其生成了浓的粘性胶状物。

我们现在惊奇地发现了可用作当前市售帕罗西汀盐酸盐替代品、或用作制备该盐酸盐的中间体的新的帕罗西汀马来酸盐，以及适于商业应用的新制备方法。

在本发明一个方面，本发明提供了其中帕罗西汀与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的帕罗西汀马来酸盐。在本发明另一个方面，本发明提供了其中帕罗西汀与马来酸的比例(摩尔比)为2∶1的帕罗西汀马来酸盐。

在1∶1盐中，马来酸阴离子可以与除帕罗西汀之外的质子(氢原子)缔合，或者可以与其它阳离子例如碱金属或铵阳离子缔合。在前一情况下，该1∶1盐可描述为帕罗西汀马来酸氢盐，在后一情况下，该1∶1盐可描述为混合盐。

一方面，本发明新的盐是非结晶形式，可以是固体或油状物。优选将油状物吸收在固体载体上，尤其是可用作药物组合物组分的载体上。

另一方面，本发明新的盐是结晶形式。当结晶形式以一种以上多晶型物存在时，每一多晶型物都形成本发明另一方面。

我们已经发现，其中帕罗西汀与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的结晶帕罗西汀马来酸盐以至少两种多晶型存在。

因此，本发明另一方面提供了熔点为139-141℃、具有基本上如下文中实施例1所公开的IR或XRD光谱的A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐；和熔点为136-138℃、具有基本上如下文中实施例2所公开的IR或XRD光谱的B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐。

上述帕罗西汀马来酸盐可通过将适当化学计算量的马来酸与帕罗西汀游离碱接触而制得。帕罗西汀游离碱优选在溶液中，更优选该碱和酸都在溶液中。混合盐可通过下述方法制得：在原位形成1∶1盐前体或使用预先形成的前体；并将该前体在溶液中与含有金属或铵离子的溶液接触。

最常用的溶剂是适于调动帕罗西汀游离碱的溶剂，例如甲苯，醇例如甲醇、乙醇、丙-2-醇，酯例如乙酸乙酯，酮例如丙酮和丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和醚例如四氢呋喃和乙醚。可将马来酸以固体形式加入，但是优选以在有机溶剂例如乙醇或乙酸乙酯、或水、甲醇、丙-2-醇、或丙酮中的溶液形式加入。还可以将马来酸以可溶盐例如马来酸铵、或胺例如乙胺或二乙胺的马来酸盐形式加入。

帕罗西汀碱的浓度优选为5-50％重量/体积，更优选为10-30％。当在溶液中使用时，马来酸的浓度优选为0.1-5、更优选为0.5-2摩尔。可采用升高的温度以提高溶解度。

可通过常规方法从如上所述获得的盐溶液中以固体形式分离出盐。例如，非结晶盐可通过下述方法制得：从溶液中沉淀，将溶液喷雾干燥和冷冻干燥，将溶液蒸发至玻璃状物，或将油状物真空干燥，或者将通过游离碱和酸反应获得的熔化物固化。

结晶盐可通过下述方法制得：直接从产物在其中具有有限溶解度的溶剂中结晶，或研制或结晶非结晶盐。例如，可从不同有机溶剂中重结晶帕罗西汀马来酸盐，所述溶剂有例如乙腈、丁酮、仲丁醇、二氯甲烷、乙醇、3-戊酮、丙-2-醇和甲苯。通过将部分或所有溶剂蒸发，或通过在升高的温度下结晶、然后控制冷却、优选分步冷却可改善盐的收率。可小心地控制沉淀温度和加入晶种来改善制备方法、粒径分布以及产物形式的再现性。单独的多晶型物优选直接从盐溶液中结晶，但是也可使用其它多晶型物的晶种从一种多晶型物的溶液中重结晶。