[发明专利]新颖的环孢菌素

说明书

本发明涉及新颖的环孢菌素、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。本发明进而公开了在环孢菌素大环的肌氨酸残基上交换取代基的新颖的通用方法。

环孢菌素A的免疫抑制和抗炎性质是为人所熟知的，另外很多生物学性质也被描述过。

EP0194972描述了在大环3位肌氨酸上具有取代基的环孢菌素衍生物、这些取代基的引入方法、以及这些环孢菌素衍生物的免疫抑制、抗炎和抗寄生虫活性。EP0484281描述了具有减弱的免疫抑制效力和抗HIV活性的环孢菌素衍生物。

本发明公开了新颖的环孢菌素，它们可用于传染病、慢性炎症和自体免疫疾病的治疗，可用于预防心肥大、治疗和预防局部缺血和再灌注损伤、治疗神经变性疾病和诱导组织再生的过程。

本发明的第二种体现是新颖的制备在大环3位肌氨酸上具有取代基的环孢菌素的方法。EP0194972描述了在肌氨酸上引入某些取代基的方法。EP 0194972所述方法涉及将环孢菌素用强碱处理，生成聚阴离子，随后使该聚阴离子与亲电子试剂反应，例如二硫化物、烷基卤化物或其他适合的烷基化剂。也可以使用卤素或阳性卤素来源，以及醛。现有技术中没有描述这样一种取代基被另一种取代基交换的实例。本发明公开了这样一种方法。在这种新颖的方法中，首先向环孢菌素聚阴离子中引入一种适合的取代基，分离所得产物。取代基随后被活化，变成离去基团，被所需新的取代基代替。这种新颖的方法允许向环孢菌素大环的肌氨酸残基中引入广泛多种取代基。

下文所用的环孢菌素命名法和编号系统参照J.Kallen等“环孢菌素：生物合成、药理学与生物学、和临床应用的最新发展”《生物工程》第2版，H.-J.Rehm and G.Reed,ed.,1997,p535-591,表示如下：位置编号    式Ⅰ中的字母      环孢菌素A中的氨基酸

1            A         N-甲基-丁烯基-苏氨酸(MeBmt)

2            B         α-氨基丁酸(Abu)

3            C         肌氨酸(Sar)

4            D         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

5            E         缬氨酸(Val)

6            F         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

7            G         丙氨酸(Ala)

8            H         (D)-丙氨酸((D)-Ala)

9            I         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

10           K         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

11           L         N-甲基-缬氨酸(MeVal)

因此，本发明的客体是式Ⅰ化合物  式Ⅰ及其药学上可接受的盐，其中字母A至L代表下列氨基酸的残基：A  式Ⅱ的(L)-α-N-甲氨基-β-羟基酸，  式Ⅱ其中R1是正丁基或1-丁烯基，B  α-氨基丁酸、α-氨基戊酸(正缬氨酸)、苏氨酸或缬氨酸，C  式Ⅲ的取代的肌氨酸，  式Ⅲ

其中X是S-(O)_n-R2，其中的n是零、一或二，R2是氢，未取代或取代的、直链或支链的、无环、单环或多环的、饱和或不饱和的低级烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者

X是O-R3，其中的R3是氢，未取代或取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的、无环、单环或多环的低级烷基，或酰基，或者

X是式Ⅳ的锍基，  式Ⅳ

其中的R4和R5独立地选自低级烷基、芳基或杂芳基，Y^-是一个阴离子，或者

X是式Ⅴ基团，  式Ⅴ

其中的R6和R7独立地选自低级烷基或芳基，或者一起形成一个环，R8是氢或取代或未取代的低级烷基，Y^-是一个阴离子，

C  是式Ⅵ的残基，Y^-是一个阴离子，  式Ⅵ

D  N-甲基-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-亮氨酸、N-甲基-缬氨酸或N-甲基-异亮氨酸，

E  缬氨酸，

F  N-甲基-亮氨酸，

G  丙氨酸，

H  甘氨酸、(D)-丙氨酸、(D)-丝氨酸、O-羟乙基-(D)-丝氨酸，

I,K N-甲基-亮氨酸，和

L  N-甲基-缬氨酸。