[发明专利]新的抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体

说明书

                   发明背景

本发明涉及分子式如(Ⅰ)的新的哌啶衍生物及其制备方法，其中

R₁是H或C₁～C₆烷基，其C₁～C₆烷基部分是直链或支链；

R₂是-COOH或-COO烷基，其烷基部分有1至6个碳原子，是直链或支链；或其立体异构体或药学可接受的酸加合盐(acid addition salts)。

特非那定，α-[4-(1,1-二甲乙基)苯基]-4-(羟二苯甲基)-1-哌啶丁醇，是一个已知的抗组胺药，目前在市场上有售，其商品名是Seldane^，推荐剂量为60mg，每日两次(参见Physician′s DeskReference,52nd Edition,1998,pp.1238～1244,Medical EconomicsData,a division of Medical Economics Company,Inc.Montvale,NewJersey)。特非那定在1975年4月15日授权的U.S.P.No.3,878,217中被公开。Sorken和Heel已对特非那定的药代动力学性质及疗效进行了综述[Drugs29,34～56(1985)]。

特非那定经广泛的(99％)首过代谢成为两个初级代谢物(fexofenadine)和一个失活的去烷基代谢物。Fexofenadine，又叫作4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α,α-二甲基-苯乙酸，作为一种具有口服活性的抗组胺药，已在1981年3月3日授权的U.S.P.No.4,254,129中公开。它目前在市场上有售，其商品名是Allegra^(参见Physician′s Desk Reference,52nd Edition,1998,pp.1189～1190,Medical Economics Data,a division of Medical Economics Company,Inc.Montvale,New Jersey)。

                      发明概述

本发明的目的之一是提供用于治疗变应性紊乱的分子式如(Ⅰ)的新的哌啶衍生物，进一步的目的是提供制备上述衍生物的方法以及用于制备这些衍生物的新的中间体。

另外，本发明的目的之一是提供治疗变应性紊乱病人的一种方法，包括给予所述10个病人(said 10 patient)有效抗过敏量的分子式如(Ⅰ)的化合物。

此外，本发明的目的之一是提供一种组合物，包括可分析量的分子式如(Ⅰ)的化合物，该化合物与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂混合或结合。

本发明的另一目的是提供制备用于合成fexofenadine及相关化合物的中间体的新方法。

根据对说明书和所附权利要求的深入研究，本发明进一步的目的和优点对本领域技术人员将变得清晰。

               本发明的详细描述

分子式如(Ⅰ)的化合物可通过本领域普通技术人员所认识并熟知的技术和方法进行制备。

本文所用的含1至6个碳原子的直链或支链烷基指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基以及直链和支链的戊基和己基。

分子式如(Ⅰ)的哌啶衍生物可形成药学可接受的盐。本发明涉及的化合物的药学可接受的酸加合盐是那些与任何适当的无机或有机酸所成的盐。适当的无机酸是，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸包括羧酸如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰基苯甲酸、苯乙醇酸，磺酸如甲磺酸，乙磺酸和β-羟基乙磺酸。分子式如上的化合物与无机或有机碱形成的的无毒性盐也包括在本发明的范围内，包括，例如，与碱金属如钠、钾和锂形成的盐，与碱土金属如钙和镁形成的盐，与第ⅢA族轻金属如铝形成的盐，与有机胺如伯、仲和叔胺，如环己基胺、乙胺，吡啶，甲基胺基乙醇和哌嗪形成的盐。这些盐可以通过传统方法制备，例如，将分子式如(Ⅰ)的哌啶衍生物与适当的酸或碱一起处理。