[发明专利]抗病毒大环化合物

说明书

本发明涉及新的抗病毒化合物、药物组合物及其用途。具体地说，本发明涉及单环多胺，其在标准抗HIV感染细胞测试中具有活性，而且还具有其它关于配体结合到调节大量哺乳动物胚胎发育过程的趋化因子受体的生物活性。本发明还涉及治疗各种由趋化因子-配体结合调节的疾病的方法。

发明背景

已描述了约40种人趋化因子，其功能(至少部分)通过复合和交错的生物活性对淋巴细胞的活动和白血球的组织渗入和溢出(对刺激物的应答)很重要(见，如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998)。这些趋化细胞因子或趋化因子构成一类蛋白质，约8-10kDa大小。趋化因子看似具有共同的结构基序，由4个恒定的参与维持三级结构的半胱氨酸构成。有两种主要的趋化因子亚类：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。按构成受体天然配体的趋化因子将这些趋化因子的受体分类。β-趋化因子的受体命名为“CCR”；而α-趋化因子的受体命名为“CXCR”。

据信趋化因子是引发和维持炎症的主要介体。具体地说，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能中有重要的作用，包括增殖、迁移和血管生成中的分化和受伤后的内皮再生(Gupta等人，Biolog.Chem.，7：4282-4287，1998)。已知在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中涉及两种特殊的趋化因子。

在许多时候，HIV最初通过其gp120包膜蛋白结合到靶细胞的CD4受体上。表现为在gp120中发生了构象改变，导致其随后结合于趋化因子受体(如CCR-5)(Wyatt等人，Science，280：1884-1888(1998))。感染后产生的HIV-1分离物结合到CXCR-4趋化因子受体上。事实上，猫科免疫缺陷病毒(另一种相关的逆转录病毒)，无需先结合到CD4受体而结合到趋化因子受体上，这提示趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒的原专性受体(Richardson等人，J.Virol.73：661(1999))。

HIV和CD4最初的结合后，接着由趋化因子受体家族成员调节的病毒-细胞就发生融合，不同的成员充当导致HIV-1的巨噬细胞向性(M-向性)和T-细胞向性(T-向性)分离物的融合余因子(Carroll等人，Science，276：273-276，1997)。在患者的感染过程中，表现为大部分HIV颗粒从M-向性转变为更具攻击性的T-向性表型(Miedema等人，Immune.Rev.，140：35(1994))。奇特地，M-向性病毒表型与结合到CCR-5受体后病毒进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒结合到CXCR-4受体和与其膜融合后病毒进入细胞的能力有关。疗程过程表明具有CCR-5遗传突变的患者能抵抗HIV的感染或少受感染。

然而，趋化因子受体与它们天然配体的结合仅比作为HIV感染的中介调停剂更有演化或主导作用。已发现趋化因子受体即CXCR-4，对肠胃道的血管生成(Tachibana等人，Nature，393：591-594(1998))以及造血和小脑发育(Zou等人，Nature，393：591-594(1998))是必需的。通过前-B细胞生长刺激因子/基质衍生的因子(PBSF/SDF-1)结合于CXCR-4趋化因子受体所致的任何这些重要功能的干扰，将导致脉管发育、造血和心脏的致命缺陷。类似地，胎儿小脑发育依赖于CXCR-4在神经元细胞迁移和在中枢神经系统成型中的有效功能。这-G-蛋白质偶联的趋化因子受体在确保小脑原基中粒细胞迁移的必需模式中起重要作用。同样SDF-1和CXCR-4间的反应对维持B细胞谱系和保留骨髓干细胞中也有重要作用(Peled等人，Science 283：845(1999)；Springer等人，Immunity10：463(1999))。