[发明专利](2－酰氨基噻唑－4－基)乙酸衍生物

说明书

发明背景

长期以来，人们一直认为胰岛素抵抗性在葡萄糖不耐性患者中非常普遍。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)采用连续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐量试验证实：胰岛素抵抗性存在于不同组非肥胖性、非酮病的患者中。这些患者的范围从临界葡萄糖耐量到明显的、禁食高血糖。这些研究中的糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)患者和非胰岛素依赖性(NIDDDM)患者。

与持续胰岛素抵抗性一致的是更易测定的血胰岛素过多，它可通过准确测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度而测定。血胰岛素过多是胰岛素抵抗性的结果，例如存在于肥胖性和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖不耐性患者中，或存在于IDDM患者中，它是与由内分泌胰腺正常生理释放的激素相比，过量注射胰岛素的结果。

已通过大量试验、临床和流行病学研究完全确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(如动脉粥样硬化)的关系(Stout综述，Metabolism 1985，34，7，Pyorala等的详述，Diabetes/Metabolism Reviews 1987，3，463)。口服葡萄糖后1和2小时的统计学显著性血浆胰岛素升高与冠心病危险性的增加相关。

由于大多数的这些研究实际上都不将糖尿病患者考虑在内，所以涉及动脉粥样硬化病危险与糖尿病症状有关的数据并不多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，糖尿病人群中发病率和死亡率的统计学上的动脉粥样硬化病的发病率超过非糖尿病人群(Pyorala等；Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等；Mortality from diabetes，in Diabetes in America 1985)。

动脉粥样硬化病的非依赖性危险因素肥胖症和高血压也与胰岛素抵抗性有关。联合应用胰岛素/葡萄糖锁状技术、示踪物葡萄糖输注及间接量热测定技术，已证实原发性高血压病的胰岛素抵抗性处于外周组织(主要为肌肉)，并直接与高血压的严重程度有关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抵抗性产生血胰岛素过多，并由于通过热产生限制进一步增加重量的机制理而得到恢复，但胰岛素也增加肾的钠再吸收，并刺激肾、心脏和血管系统中的交感神经系统而引起高血压。

目前认为胰岛素抵抗性通常是胰岛素受体信号系统中缺损的结果，该信号系统处于胰岛素与该受体结合后的位点上。在主要的响应胰岛素的组织(肌肉、肝脏、脂肪)中显示胰岛素抵抗性的所积累的科学证据强烈地表明：胰岛素信号转导中的缺损存在于该级联的早期阶段，尤其是归于胰岛素受体激酶活性，该活性似乎被减弱(Haring综述，Diabetalogia 1991，34，848)。

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质磷酸化的调节中起着重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致受体蛋白质中某些酪氨酸分子的磷酸化，因此激活了该受体激酶。PTP酶使该活化的胰岛素受体去磷酸化，而减弱该酪氨酸激酶的活性。PTP酶还可通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物的去磷酸化来调节后受体信号。看来最可能与该胰岛素受体密切相关、因此最可能调节该胰岛素受体激酶活性的酶包括PTPlB、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.CellularBiochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。

McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实：非糖尿病性葡萄糖不耐性患者比正常患者在肌肉组织中具有明显提高的PTP酶活性水平，并且表明：输注胰岛素不能抑制PTP酶活性，而在胰岛素敏感性患者中却可以。

Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)观察到在两个IDDM啮齿类动物模型(遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱发性糖尿病大鼠)的肝脏中PTP酶活性明显增加。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)观察到在肥胖性、糖尿病性ob/ob小鼠(NIDDM的遗传性啮齿类动物模型)的肝脏中PTP酶活性类似地增加。