[发明专利]抗CD23抗体、抗CD23抗体衍生物及其治疗性应用

说明书

本发明涉及可与CD23(FCεRⅡ)Ⅱ型分子结合的抗体，特别是经改变的抗体，以及这些抗体的制品和含有这些抗体的药物组合物及其在治疗中的应用。

CD23(FCεRⅡ)是C-凝集素家族的一种Ⅱ型分子，该家族另外还包括淋巴细胞归巢受体(MEL-14)和内皮白细胞粘着分子(ELAM-1)。CD23是一种IgE低亲和性受体。人体中有多种类型的造血细胞在其表面表达CD23，如小结树突细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞。CD23分子还以可溶形式存在于生物流体中。可溶性CD23(sCD23)分子是由跨膜受体经蛋白水解而形成。CD23具有多种活性，其中包括介导细胞粘着、调节IgE和组胺的释放、使B细胞免于凋亡以及调节骨髓细胞生长。这些功能活性是通过细胞相关的CD23或sCD23的特异配体相结合而介导的，sCD23则以细胞因子样方式发挥作用(Conrad,D.H.,Annu Rev lmmunol 8,623-645 1990)；Delepesse,G.,et al.,Advlmmnnol 49,149-191(1991)；Bonnefoy,J.Y.,et al.,Curr Opinlmmunol 5,944-47(1993)。

在许多炎性疾病中曾观测到CD23表达的增加。在慢性滑膜炎患者的滑膜活检中可鉴定出CD23，而在类风湿性关节炎患者的血清和滑液中可检测到浓度超出正常范围的sCD23(Bansal,A.S.,Oliver,W.,Marsh,M.N.,Pumphrey,R.S.and Wilson,P.B.,免疫学79,285-289(1993)Hellen,E.A.,Rowlands,D.C.,Hansel,T.T.,Kitas,G.D.,and Crocker,J.J.,临床病理学44,293-296(1991)；Chomarat,P.,Brioloay,J.,Banchereau,J.& Miossec,P.,Arthritis Rheum 86,234-242(1993)；Bansal,A.,et al.,Clin Exp Immunol 89,452-455(1992)；Rezonzew,R.&Newkirk,M.N.,Clin lmmunol Immunopathol71,156-163(1994)。此外，类风湿性关节炎患者体内的血清sCD23水平与疾病状况有关,并且和血清类风湿因子相关(Bansal,A.S.,etal.,Clin Exp Rheumatol 12,281-285(1994)。促炎细胞因子似乎在类风湿性关节炎中尤其重要，而TNF-a和IL-1b则被认为在破坏患有关节炎的关节中发挥主要作用(Brennan,F.M.,Chantry,D.,Jackson,A.,Maini,R.,&Feldman,M.,Lancet 2,244-247(1989)Brennan,F.M.,Maini,R.M.,&Feidman,M.,Br J Rheumatol 31,293-298(1992)。

典型的抗体通常含有两条重链和两条轻链，重链间通过二硫键相互连接。两条轻链则各自通过二硫键与相应的重链连接。两条重链的一端各含有一段可变，后面是许多段恒定。两条轻链则是一端为一个可变，另一端为一个恒定。轻链的可变与重链的可变对齐排列。轻链的恒定则与重链的第一个恒定对齐排列。轻链与重链的恒定并不直接参与抗体与抗原的结合。

每个配对的轻链与重链的可变域可形成抗原结合位点。轻链与重链上的结构域具有相同的总体结构，并且每个结构域均含有一种由序列相对保守的四个区域形成的构架，其间由三个互补决定区(CDR)连接。四个构架区大多采取一种β-折叠构象，CDR则形成环以连接β-折叠结构，在某些情况下也可成为β-折叠结构的一部分。构架区使CDR之间紧密靠近，从而使其与其它结构域的CDR一同形成抗原结合位点。抗体CDR和构架区的测定可参考Kabat et al(“免疫学相关蛋白的序列”US Dept.of Health and Human Services,US GovernmentPrinting Office,1987)。