[发明专利]生物活性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及生物活性组合物，从其中释放出一种或多种生物活性组份。更具体地讲，本发明涉及生物活性组合物，其中生物活性试剂以超饱和状态存在于载体中，而不从其中沉淀出。

发明背景

特别是从毒理学的角度，治疗疾病或其症状时常优选将药物直接转运至作用位点(一个或多个)。如果药物直接转运至其作用位点则对系统造成危害的危险性常显著降低，这是熟知的。此外，在出现在作用位点前，系统转运中常发生药物的代谢，其导致其生物作用的随之降低。另一种重要的方面是，例如，在将要过量、过敏反应或禁忌药物给药的情况中，与口服或注射给药药物相比局部组合物的除去要容易。

在本文中，局部给药特别包括真皮、舌下、齿龈、颊部、透皮、鼻内、阴道内和直肠给药，其中所得生物作用可以是局部的和/或系统的。

在如真皮、鼻内、阴道内、颊部或舌下给药中，只有非常有限数量的药物能以有用的速度自己渗透到人体内。于是，为了研究改进传统非侵入性转运技术的可行性和开发用来系统和/或内部使用的、新的非侵入性药物转运系统或器具，已进行了大量的研究工作。已公开了达到此目的的三种根本不同的方式。

首先，通过对药物进行化学修饰改进其渗透性质的可能性是人们熟知的。药物进入体内后，通过体内化学反应(一种或多种)，获得其药物活性形式。但是，这种所谓前药的研究只是偶尔成功的手段。其原因有几种，如ⅰ)前药的透过率仍然太低，ⅱ)前药可能有毒或有害，或ⅲ)该药物在体内向活性形式的转变太慢并/或部分导致灭活或毒性化合物。较早的有关研究是在药物和适当的反荷离子之间制备离子对。但是，一般来说，这种离子对没有显示出对人屏障透过率的任何显著改善。

其次，可以改变此屏障的性质以有利于药物的转运。达到此目的的方法，例如，超声波、使用电流或在组合物中使用所谓的透过促进剂。所有这些方法通过破坏此屏障的结构起作用，因此促进药物通过此屏障扩散进入体内，和/或改善药物在此屏障中的溶解度。但是，这些涉及了如加热、超声波及电流的方法没有设计得易于患者以方便的形式操作，并因此需要住院，这是所述方法的主要缺点。此外，所有基于改变此屏障性质的方法，就毒理学角度而言存在问题，这是由于观察到ⅰ)已显示了对屏障细胞的副作用，及ⅱ)该屏障保护性的降低也导致存在于给药部位的任何物质，不仅仅是药物，透过率的增加。还应注意，大多数已知化学渗透促进剂需要一些时间以发挥其作用，即显示出作用时间的滞后，因为观察到确实增加渗透速率前它们必需固定在屏障中。

第三，药物进入体内的驱动力可能变化。即在药物贮库和身体之间的药物电化学电位的不同可能加大。基于此研究，药物转运系统产生了药物通过此屏障的高流量并通常也表现出作用的滞后时间的降低。

基于离子电渗疗法的方法中，此研究是通过给此屏障附加电住梯度实现的。显然，这些方法主要适于具有净电荷的药物并因此对无电荷及两性离子类是不够有效的，因为后两个种类的流量主要由于如渗透和电渗透驱动力改善。离子电渗疗法还具有可能改变屏障结构的缺点。

在另一个研究中，通过增加载体中该药物的化学电位可以促进药物进入体内的流量。这一般是通过调整此药物在所述载体中的饱和度化学优化此药物组合物进行的。基于此研究的方法较上述方法提供了一些优点，因为比较亚饱和和饱和系统，药物流量增加。此外，屏障本身的性质受影响较小，且药学作用开始的滞后时间降低。在此研究中有两个特别重要的方面：

ⅰ)在此组合物中创造了该药物的初期高化学电位，

ⅱ)施用此组合物后，在该屏障附近维持该药物的高化学电位。

因此，通常需要制备其中该药物是饱和的药物组合物。在施用期间，所述组合物的另一个重要方面是在所用载体中该药物的溶解度和扩散性排除此药物在屏障附近的消耗。用于此目的的组合物的实例为微乳液和乳液。

保持此组合物饱和的另一个研究是在此载体中使用过量的药物(未溶解)，其中该药物随后溶解，替换已透过屏障的药物。