[发明专利]新的3－芳基－2－羟基丙酸衍生物III

说明书

                    发明领域

本发明涉及新的3-芳基-2-羟基丙酸衍生物，及制备该化合物的方法和中间体，所述化合物在与胰岛素抗性有关的临床病症中有用，还涉及用于实施所述化合物治疗应用的方法、以及含有所述化合物的组合物。

                    发明背景

胰岛素抗性被定义为在整个体内或个别组织，例如骨骼肌、心肌、脂肪和肝脏中对胰岛素作用的敏感性下降，胰岛素抗性在患有或未患有糖尿病的许多个体中很常见。胰岛素抗性综合征-IRS是指包括伴有下述病症的胰岛素抗性的一组表征：高胰岛素血、可能的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、动脉高血压、中央性(内脏)肥胖、以VLDL(极低密度脂蛋白)浓度增高和HDL(高密度脂蛋白)浓度下降为特征，且表现为脂蛋白水平紊乱的血脂蛋白异常、和纤维蛋白溶解作用降低。

最近的流行病学研究证明，对于患有胰岛素抗性的个体，其心血管发病和死亡的危险性大大增加，其中主要是患有心肌梗塞和中风。在非胰岛素依赖型糖尿病中，与动脉粥样硬化有关的病症引起的死亡占总死亡率的高这80％。

在临床医学中，人们仅有限地认识到，对于IRS需要提高胰岛素敏感性，并由此矫正血脂蛋白异常(血脂蛋白异常被认为促进了动脉粥样硬化的进程)。

此外，目前没有任何适用的药物治疗来充分矫正与IRS有关的代谢紊乱。迄今为止，NIDDM的治疗是集中在矫正与该疾病有关的碳水化合物代谢控制混乱上。通过促分泌素，例如磺酰脲来刺激内源性胰岛素分泌，并且需要时施用外源性胰岛素是将血糖调节至正常水平的常用方法，但是如果存在胰岛素抗性的话，这样会进一步增强胰岛素抗性，并且既不能矫正IRS的其他表征，也不能降低心血管疾病发病率和死亡率。此外，这种治疗会带来引起相关并发症的低血糖的高度危险性。

其他治疗措施是集中在葡萄糖代谢和吸收异常上，包括双胍类药物例如乌洛托品(methformin)，或葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖。虽然这些治疗剂在一定程度上有效，但是它们的副作用使其临床作用很有限。

一种新的治疗措施涉及使用胰岛素敏化剂，例如噻唑烷二酮类化合物，其至少部分通过对核受体的激动作用来介导其作用。环格列酮是这类化合物中的原型。在IRS动物模型中，这些化合物看上去能矫正胰岛素抗性和相应的血甘油三酯过多与血胰岛素过多，以及糖尿病高血糖等，这些化合物是通过对脂质转运和代谢施加影响，而改善胰岛素敏感性的，从而增强胰岛素对骨骼肌，肝脏和脂肪组织的作用来实现其矫正功能的。

现有技术中不连续地报道过环格列酮以及下文中描述的噻唑烷二酮类化合物在临床上的发展，这是因为它们具有不可接受的毒性或表现出不足的效力。因此需要具有胰岛素敏化特性的新的、且更好的化合物。

                  现有技术

US5306726和WO91/19702中公开了下式所示化合物和其某些衍生物：和并且公开了它们能用作降血糖和降胆固醇剂，US5232945描述这些化合物可用于治疗高血压。

AU650429公开了在结构上相关的化合物，但是声称它们具有不同特性：利尿、抗高血压、抗血小板聚集、和抗脂氧合酶特性。

EP139421公开了能降低血脂和血糖水平的化合物。在这些化合物当中，曲格列酮已作为治疗NIDDM或治疗葡萄糖耐受性下降的药物在市场上销售。

                  本发明描述

现在已经惊奇地发现，式Ⅰ所示新化合物3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸能有效地治疗与胰岛素抗性有关的病症。

本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用盐、溶剂化物，例如水合物、和结晶形式。

在本说明书中，术语“可药用盐”包括(但不限于)碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐、钡盐和镁盐)，铝盐、锌盐和铋盐，铵盐，与碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐，以及与有机胺，例如乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、苄基苯乙基胺、二乙胺、氨丁三醇、苯乍生、氯普鲁卡因、胆碱、葡甲胺、普鲁卡因、克立咪唑和哌嗪等形成的盐。

在本申请说明书和权利要求中，给定的化学结构式或命名应当包括其所有可药用盐、结晶形式、和其溶剂化物，例如水合物。制备方法

本发明化合物可依据下述方法A-H中的任一方法制得。然而，本发明并不限于这些方法，本发明化合物还可依据现有技术中用于制备结构类似化合物的方法制得。