[发明专利]新的切割DNA的抗肿瘤剂

说明书

发明背景

1．发明领域

本发明一般涉及治疗癌症的方法和化合物。具体地说，一实施例涉及用DNA反应性化合物，该化合物在存在DNA时结合于DNA并进行一系列化学反应，从而产生切割DNA的反应性中间体。

2．相关技术的简述

1972年，Robert Bergman和其合作者证明取代的3-己烯-1,5-二炔(1A/1B，图1)的气相热重排，并提出在此过程中的中间体1,4-二去氢苯2(Jones和Bergman,1972)。由液相CIDNP实验间接证明存在单线态1,4-二去氢苯中间体，后者产生取代的苯产物3(Lockhart和Bergman,1981)。Bergman的最初发现对发现抗肿瘤抗生素的整个种类有显著意义，以刺孢霉素γ₁¹(4，图2)(Lee,1987)为例，通过Bergman环化作用，从烯二炔(enediyne)中心可生成1,4-二苯炔中间体，它们有强烈的细胞毒作用。这种双自由基从DNA核糖主链上夺取氢原子，导致DNA链的裂变(Hangeland,1992)。

虽然简单，但非环状烯二炔进行Bergman环化通常需要比生理相关温度高的温度，在生理条件下，有张力的合成的烯二炔可环化并生成能切割DNA的双自由基(Nicolaou,Dai,Tsay,Estevez和Wrasidlo,1992)，而且已设计、合成了大量的这些反应性烯二炔并评估它们的生物反应性(Grissom,Gunawardena,Klingberg和Huang,1996)。最近，Bergman环化的合成应用有所拓展，主要由Grisson所作，他用从取代的3-己烯-1,5-二炔和取代的1,2-二乙炔苯经Bergman环化得到的1,4-二去氢苯中间体再经自由基反应，迅速构成复环化合物(Grissom,Calkins,Huang和McMillen,1994)。

以新制癌菌素生色团(Edo,1985)(5，图3)推定的DNA链裂变化学为模型，Myers和其合作者发现了有关的1,2,4-三烯-5-炔的产生二自由基的环化(Myers,1989)。这些工作者发现烯炔丙二烯(enyne allene)6经过放热转化成α,3-二脱氢甲苯中间体7，其可从1,4-环己二烯夺去氢原子产生甲苯(8)或与环已基二烯基自由基结合形成加合物9(图4)。许多研究者用这种Myers环化来设计简单的产生二自由基的化合物，且这些化合物在生理条件下具有可证明的切割DNA的能力(Nicolaou,Maligres,Shin和Deleon,1990)。Myers这种环化也被Grissom(Grissom,Klingberg,Huang，和Slattery,1997)和Wang(Wang,Wang,Tarli和Gannet,1996)应用于在合成上构建多环分子。

Schmittel和其合作者(Schmittel,Strittmatter和Kiau,1995)及其它人(Gillman,Hulsen,Massa,Wocadlo,1995)已报道了烯炔丙二烯10(图5)热环化的反常产物12、13和14。这些产物在烯炔丙二烯的取代基R、R¹或R²是大(基团)时较显著。在这种情况中，烯炔丙二烯经过环化变成苯并富瓦烯双基(benzofulvalene biradical)中间体11，其结局取决于取代基的性质。Schmittel已证明经过这种C²-C⁶环化反应的烯炔丙二烯能切割DNA，估计可能是双基11夺取氢原子的结果(Schmittel,Maywald，和Strittmatter,1997)。

除了烯二炔和烯炔丙二烯有其合成和生物学前途外，这些系统的杂原子取代体尚未得到广泛的开发。Moore(Moore,1992)已发现热分解环丁烯酮15产生的烯炔乙烯酮16，通过中间体双基17产生醌18(图6)。这些环丁烯酮也表现出DNA切割能力，估计是双基中间体从DNA主链夺取氢原子的能力所致(Sullivan,1994)。Padwa(Padwa,1993)和Nakatani(Nakatani,1994)用其它途径获得了烯炔丙二烯，也发现它们能通过双基中间体产生环芳化的产物。