[发明专利]口服液体粘膜粘附组合物

说明书

技术领域

本发明涉及口服液体药物粘膜粘附组合物。

发明背景

粘膜粘附(mucoadhesion)是多年来药剂和药物释放领域的科学家极感兴趣的技术。“粘合”指两个物体：粘合剂和基质(都以凝聚相形式存在)被界面力作用长时间结合在一起的关系。Patrick R.L.：导论：见粘合和粘合剂专题论文，第1卷：理论(Theory)。R.L.Patrick编，Marcel Dekker Inc.(纽约),1966,1-7页。“粘合剂”是能通过表面贴合将材料结合在一起的物质。两个材料之间的粘结使系统中的总表面能减少，因为两个游离表面被一个新的表面所代替。“生物粘附”指至少一个表面是生物源的。当表面是被附着的粘液层覆盖的一种粘膜上皮，如胃肠道、鼻通道或阴道腔的内部时，使用术语“粘膜粘附”。

粘膜粘附材料用于各个场合，特别是用于药物组合物。粘膜粘附药物组合物可用来提供延长和改善的涂复和对口腔、食道、口咽和/或胃部的保护，以抑制刺激和/或加速炎症或损伤组织的愈合。此外，缓释或延长的涂复提供了以较高的浓度向粘膜组织释放治疗剂的基质，以便更有效、副作用更低和/或缓释活性剂。

本发明组合物或直接涂敷于粘膜，或作为口服液体悬浮剂进行给药。因此，人们很需要能成功地和真正地粘附于胃肠道粘膜的理想制剂。

事实上，所有现有技术的粘膜粘附系统都需要聚合物以提供粘膜粘附的益处。例如，美国专利5,458,879,Singh等，1995年10月17日颁布，揭示了固体可溶的口服药物粘膜粘附赋形剂组合物，包括约0.05-20％水溶性的粘膜粘附聚合物，所述聚合物选自聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基乙基纤维素、羟乙基纤维素和脱乙酰壳多糖，和它们的混合物，优选地也包括一种或多种活性药物，特别是咳嗽/感冒药物，浓度为约0.01-50％。

其它揭示粘膜粘附聚合物系统的参考资料包括：EP 526,862,Esposito等，2/14/96公开，Vectorpharma；WO 91/06289,Sanvordeker等，5/16/91公开，Watson实验室；美国专利3,352,752,Puetzer等，11/14/67颁布；WO92/21325,Fouche,12/10/92公开，Union Metropolltaine；美国专利5,225,196,Robinson,7/6/93颁布；Columbia实验室：WO 92/09286,Davis等，6/11/92公开，Beecham Group PLC；美国专利4,427,681,Munshi等，1/24/84颁布，RVI；WO 96/20696,Ruddy等，7/11/96公开，Eastman Kodak；美国专利5,858,108,Ruddy等，12/17/96颁布，Nanosystems；EP 062,578,Bodin等，6/20/84公开，Human-Pharm实验室；WO 92/12600,Meignant,4/10/97公开。

本发明者令人惊奇地发现，特定的药用材料(二氧化钛、硅石和/或粘土)提供了粘膜粘附作用。当水性胶体的分散液与活性药物以特定比例配制，并呈可流动液体形式时，这些材料能与糖蛋白，特别是粘蛋白相互作用，转化为粘稠的凝胶，变成有效的粘膜粘附系统。即使在制剂不含任何前面认为是粘膜粘附剂，如聚合物的任何材料时也会发生该粘合。本发明的这些制剂提供了延长和改善的涂复和对口腔、食道、口咽和/或胃部的保护，以缓解刺激、疼痛和与胃肠道疾病和诸如咽喉炎(“喉痛”)和其它上呼吸道感染/疾病/刺激有关的不适。此外，这些制剂可提供一种基质来更密切、浓缩地输送活性组份并持久地与受刺激部位接触。

发明概述

本发明涉及一种滞留粘膜的药物水性液体组合物，包括：

(a)约2-50％组合物重量的胶体颗粒，所述的胶体颗粒选自硅石、二氧化钛、粘土和它们的混合物；和

(b)安全有效量的活性药物，选自止痛剂、减充血剂、化痰药、止咳药、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物(sensory agent)、口腔护理剂、各种的呼吸道药物、胃肠道药物和它们的混合物；

其中组合物的沉降体积比大于约0.90，其中组合物的触发(triggered)粘度比至少约1.2。本发明进一步涉及涂覆消化道(鼻腔、口腔、食道、胃部和小肠)的方法，特别是预防或治疗上呼吸道感染症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法，包括给予安全有效量的上述组合物。